Karl Full LDA

Overview

1. Descriptive analyses

2. Results based on current analysis plan

3. Risk-factor analysis

4. Dementia vs. non-dementia analysis

5. Detrended analysis

6. Baseline exposure only analysis

Descriptive Analysis

Table 1

	Wave 1 (N=2322)	Wave 2 (N=739)	Wave 3 (N=1865)	Overall (N=4926)
Baseline PM2.5 (5 year)
Mean (SD)	12.6 (1.04)	9.14 (0.587)	7.25 (1.13)	10.0 (2.67)
Median [Min, Max]	12.5 [8.87, 17.7]	9.04 [7.07, 11.5]	7.10 [4.40, 10.5]	9.68 [4.40, 17.7]
Missing	10 (0.4%)	0 (0%)	1 (0.1%)	11 (0.2%)
Baseline NO2 (5 year)
Mean (SD)	15.2 (3.61)	15.6 (4.28)	12.8 (3.24)	14.3 (3.78)
Median [Min, Max]	14.4 [6.79, 37.8]	14.5 [7.78, 36.3]	12.2 [5.42, 34.3]	13.8 [5.42, 37.8]
Missing	10 (0.4%)	0 (0%)	1 (0.1%)	11 (0.2%)
CASI Score (IRT)
Mean (SD)	0.218 (0.717)	0.268 (0.728)	0.538 (0.651)	0.346 (0.710)
Median [Min, Max]	0.230 [-2.69, 1.75]	0.271 [-1.78, 1.75]	0.596 [-1.87, 1.75]	0.384 [-2.69, 1.75]
Baseline Age
Mean (SD)	74.6 (6.06)	76.1 (6.54)	72.3 (6.04)	74.0 (6.29)
Median [Min, Max]	74.0 [65.0, 101]	75.0 [65.0, 96.0]	70.0 [65.0, 98.0]	73.0 [65.0, 101]
Gender
Female	1386 (59.7%)	433 (58.6%)	1064 (57.1%)	2883 (58.5%)
Male	936 (40.3%)	306 (41.4%)	801 (42.9%)	2043 (41.5%)
Race
Non-White	201 (8.7%)	96 (13.0%)	218 (11.7%)	515 (10.5%)
White	2121 (91.3%)	643 (87.0%)	1641 (88.0%)	4405 (89.4%)
Missing	0 (0%)	0 (0%)	6 (0.3%)	6 (0.1%)
Number of Years of Followup
Mean (SD)	10.6 (6.48)	9.78 (5.46)	6.73 (3.53)	9.01 (5.68)
Median [Min, Max]	10.0 [1.00, 26.0]	10.0 [1.00, 18.0]	6.00 [1.00, 14.0]	8.00 [1.00, 26.0]
Birth Cohort
1890-1905	164 (7.1%)	12 (1.6%)	0 (0%)	176 (3.6%)
1910	304 (13.1%)	41 (5.5%)	6 (0.3%)	351 (7.1%)
1915	555 (23.9%)	110 (14.9%)	35 (1.9%)	700 (14.2%)
1920	726 (31.3%)	164 (22.2%)	76 (4.1%)	966 (19.6%)
1925	573 (24.7%)	178 (24.1%)	143 (7.7%)	894 (18.1%)
1930	0 (0%)	213 (28.8%)	285 (15.3%)	498 (10.1%)
1935-1950	0 (0%)	21 (2.8%)	1320 (70.8%)	1341 (27.2%)
Education
Less than HS	328 (14.1%)	41 (5.5%)	33 (1.8%)	402 (8.2%)
GED/HS	1138 (49.0%)	301 (40.7%)	405 (21.7%)	1844 (37.4%)
Bachelor's	455 (19.6%)	177 (24.0%)	510 (27.3%)	1142 (23.2%)
Master's	183 (7.9%)	98 (13.3%)	498 (26.7%)	779 (15.8%)
Doctorate	72 (3.1%)	59 (8.0%)	165 (8.8%)	296 (6.0%)
Other	144 (6.2%)	63 (8.5%)	254 (13.6%)	461 (9.4%)
Missing	2 (0.1%)	0 (0%)	0 (0%)	2 (0.0%)
APOE Status
- APOE e4	1596 (68.7%)	481 (65.1%)	1089 (58.4%)	3166 (64.3%)
+ APOE e4	535 (23.0%)	169 (22.9%)	431 (23.1%)	1135 (23.0%)
Missing	191 (8.2%)	89 (12.0%)	345 (18.5%)	625 (12.7%)
Smoking Status
Never	1103 (47.5%)	363 (49.1%)	952 (51.0%)	2418 (49.1%)
Former	1066 (45.9%)	348 (47.1%)	851 (45.6%)	2265 (46.0%)
Current	153 (6.6%)	27 (3.7%)	53 (2.8%)	233 (4.7%)
Missing	0 (0%)	1 (0.1%)	9 (0.5%)	10 (0.2%)
Exercise Regularly
No	633 (27.3%)	248 (33.6%)	475 (25.5%)	1356 (27.5%)
Yes	1688 (72.7%)	491 (66.4%)	1379 (73.9%)	3558 (72.2%)
Missing	1 (0.0%)	0 (0%)	11 (0.6%)	12 (0.2%)
Hypertension
No	1440 (62.0%)	418 (56.6%)	1016 (54.5%)	2874 (58.3%)
Yes	876 (37.7%)	315 (42.6%)	822 (44.1%)	2013 (40.9%)
Missing	6 (0.3%)	6 (0.8%)	27 (1.4%)	39 (0.8%)
CHF
No	2230 (96.0%)	707 (95.7%)	1802 (96.6%)	4739 (96.2%)
Yes	89 (3.8%)	31 (4.2%)	50 (2.7%)	170 (3.5%)
Missing	3 (0.1%)	1 (0.1%)	13 (0.7%)	17 (0.3%)
Stroke
No	2255 (97.1%)	699 (94.6%)	1822 (97.7%)	4776 (97.0%)
Yes	65 (2.8%)	38 (5.1%)	32 (1.7%)	135 (2.7%)
Missing	2 (0.1%)	2 (0.3%)	11 (0.6%)	15 (0.3%)
Diabetes
No	2098 (90.4%)	659 (89.2%)	1429 (76.6%)	4186 (85.0%)
Yes	224 (9.6%)	78 (10.6%)	208 (11.2%)	510 (10.4%)
Missing	0 (0%)	2 (0.3%)	228 (12.2%)	230 (4.7%)
BMI
Mean (SD)	27.2 (4.77)	27.5 (4.90)	27.7 (5.17)	27.4 (4.95)
Median [Min, Max]	26.6 [15.7, 49.4]	26.7 [16.0, 56.8]	26.8 [16.3, 54.7]	26.7 [15.7, 56.8]
Missing	21 (0.9%)	27 (3.7%)	60 (3.2%)	108 (2.2%)
Asthma
No	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
Yes	221 (9.5%)	75 (10.1%)	209 (11.2%)	505 (10.3%)
Missing	2101 (90.5%)	664 (89.9%)	1656 (88.8%)	4421 (89.7%)
COPD
No	2081 (89.6%)	660 (89.3%)	1490 (79.9%)	4231 (85.9%)
Yes	229 (9.9%)	78 (10.6%)	130 (7.0%)	437 (8.9%)
Missing	12 (0.5%)	1 (0.1%)	245 (13.1%)	258 (5.2%)
Heart Disease
No	1877 (80.8%)	574 (77.7%)	1638 (87.8%)	4089 (83.0%)
Yes	438 (18.9%)	160 (21.7%)	201 (10.8%)	799 (16.2%)
Missing	7 (0.3%)	5 (0.7%)	26 (1.4%)	38 (0.8%)
Cardiovascular Disease
No	2086 (89.8%)	653 (88.4%)	1713 (91.8%)	4452 (90.4%)
Yes	227 (9.8%)	80 (10.8%)	121 (6.5%)	428 (8.7%)
Missing	9 (0.4%)	6 (0.8%)	31 (1.7%)	46 (0.9%)
Respiratory Disease
Mean (SD)	0.166 (0.372)	0.172 (0.378)	0.180 (0.384)	0.171 (0.377)
Median [Min, Max]	0 [0, 1.00]	0 [0, 1.00]	0 [0, 1.00]	0 [0, 1.00]
Missing	9 (0.4%)	0 (0%)	234 (12.5%)	243 (4.9%)
Neighborhood Median Household Income
< 20,000	10 (0.4%)	4 (0.5%)	11 (0.6%)	25 (0.5%)
20,000 - 34,999	216 (9.3%)	94 (12.7%)	173 (9.3%)	483 (9.8%)
35,000 - 49,999	771 (33.2%)	247 (33.4%)	541 (29.0%)	1559 (31.6%)
50,000 - 74,999	1122 (48.3%)	300 (40.6%)	910 (48.8%)	2332 (47.3%)
> 75,000	203 (8.7%)	94 (12.7%)	197 (10.6%)	494 (10.0%)
Missing	0 (0%)	0 (0%)	33 (1.8%)	33 (0.7%)
AD PRS Score (No APOE)
Mean (SD)	-0.176 (0.339)	-0.197 (0.341)	-0.168 (0.329)	-0.176 (0.336)
Median [Min, Max]	-0.195 [-1.61, 1.37]	-0.201 [-1.20, 1.45]	-0.177 [-1.13, 1.16]	-0.186 [-1.61, 1.45]
Missing	669 (28.8%)	238 (32.2%)	643 (34.5%)	1550 (31.5%)
AD PRS Score
Mean (SD)	0.0958 (0.640)	0.0661 (0.633)	0.190 (0.703)	0.126 (0.664)
Median [Min, Max]	-0.0895 [-1.61, 2.75]	-0.0752 [-1.10, 2.83]	-0.0202 [-1.13, 2.79]	-0.0647 [-1.61, 2.83]
Missing	669 (28.8%)	238 (32.2%)	643 (34.5%)	1550 (31.5%)
AD Inflam Score
Mean (SD)	-0.124 (0.194)	-0.138 (0.195)	-0.123 (0.194)	-0.126 (0.194)
Median [Min, Max]	-0.127 [-0.793, 0.549]	-0.128 [-0.783, 0.455]	-0.126 [-0.688, 0.437]	-0.127 [-0.793, 0.549]
Missing	669 (28.8%)	238 (32.2%)	643 (34.5%)	1550 (31.5%)
cesd
Mean (SD)	4.12 (4.17)	3.77 (4.36)	2.78 (3.72)	3.58 (4.09)
Median [Min, Max]	3.00 [0, 30.0]	3.00 [0, 28.0]	1.00 [0, 24.0]	2.00 [0, 30.0]
Missing	7 (0.3%)	2 (0.3%)	97 (5.2%)	106 (2.2%)

CASI Visualization

CASI Score by participant age

CASI Score by time since entry

AP Visualization

Primary Results

Model 1 Results

Reduced Model
Cross-sectional: Entry Air Pollutant + Entry Age(linear)
Longitudinal: Air_Pollutant + Age over 85

m1 <- lmer(casi_irt ~ baseline_no2_05_yr + 
                 age_centered + 
                 time_since_entry +
                 (time_since_entry | SUBJECT) + 
                 (age85:time_since_entry) + 
                 (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry), 
                 data = data6, 
                 control = lmerControl(optimizer ="Nelder_Mead", optCtrl=list(maxfun=2e5)))

m1_5_tab

	Model 1, PM 2.5			Model 1, NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.7292	0.6579 – 0.8005	<0.001	0.5036	0.4327 – 0.5744	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0370	-0.0439 – -0.0301	<0.001
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0069	0.0055 – 0.0083	<0.001
Baseline NO 2(5 year)				-0.0096	-0.0144 – -0.0048	<0.001
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0005	-0.0002 – 0.0011	0.166
Baseline Age(centered)	-0.0441	-0.0469 – -0.0414	<0.001	-0.0449	-0.0477 – -0.0421	<0.001
Time Since Entry	-0.0988	-0.1111 – -0.0866	<0.001	-0.0463	-0.0558 – -0.0367	<0.001
age85:time_since_entry	-0.0247	-0.0269 – -0.0225	<0.001	-0.0269	-0.0290 – -0.0247	<0.001
Random Effects
σ2	0.23			0.23
τ00	0.28 SUBJECT			0.28 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	-0.00 SUBJECT			0.03 SUBJECT
ICC	0.67			0.66
N	4915 SUBJECT			4915 SUBJECT
Observations	25676			25676
Marginal R2 / Conditional R2	0.197 / 0.737			0.196 / 0.728

Model 2 Results

A Priori Model
M1 +
Cross Sectional: gender + birth cohort + APOE e4 status
Longitudinal: birth cohort + APOE e4 status

m2 <- lmer(casi_irt ~ baseline_no2_05_yr + 
             age_centered +  
             baseline_cal_year_2 + 
             apoe +
             gender +
             time_since_entry +
             (time_since_entry | SUBJECT) + 
             (age85:time_since_entry) + 
             (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry) + 
             (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + 
             (apoe:time_since_entry), 
             data = data6, weights = sw.apoe.karl, 
             control = lmerControl(optimizer ="Nelder_Mead", optCtrl=list(maxfun=2e5)))

## Warning: Some predictor variables are on very different scales: consider
## rescaling

m2_5_tab

	Model 2, PM 2.5			Model 2, NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	1.1762	0.8801 – 1.4722	<0.001	0.5250	0.4389 – 0.6112	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0646	-0.0877 – -0.0415	<0.001
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0213	0.0192 – 0.0234	<0.001
Baseline NO 2(5 year)				-0.0067	-0.0119 – -0.0014	0.013
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0013	0.0006 – 0.0020	<0.001
Baseline Age(centered)	-0.0441	-0.0470 – -0.0411	<0.001	-0.0441	-0.0471 – -0.0411	<0.001
Gender: Male	-0.1834	-0.2193 – -0.1474	<0.001	-0.1821	-0.2183 – -0.1458	<0.001
Time Since Entry	-0.2496	-0.2711 – -0.2280	<0.001	-0.0560	-0.0674 – -0.0446	<0.001
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0600	-0.1367 – 0.0167	0.125	-0.0105	-0.0834 – 0.0623	0.777
baseline_cal_year_22000-2001	-0.1818	-0.2897 – -0.0738	0.001	0.0142	-0.0574 – 0.0858	0.697
baseline_cal_year_22002-2003	-0.1599	-0.2721 – -0.0478	0.005	0.0378	-0.0365 – 0.1120	0.319
baseline_cal_year_22004-2005	-0.0673	-0.1975 – 0.0629	0.311	0.1396	0.0423 – 0.2370	0.005
baseline_cal_year_22006-2007	-0.1208	-0.2506 – 0.0091	0.068	0.1072	0.0218 – 0.1925	0.014
baseline_cal_year_22008-2009	-0.1999	-0.3391 – -0.0608	0.005	0.0527	-0.0302 – 0.1356	0.213
baseline_cal_year_22010-2011	-0.1608	-0.3111 – -0.0106	0.036	0.1253	0.0479 – 0.2028	0.002
baseline_cal_year_22012-2013	-0.2943	-0.4651 – -0.1234	0.001	0.0305	-0.0583 – 0.1193	0.501
baseline_cal_year_22014-2015	-0.1891	-0.3680 – -0.0102	0.038	0.1384	0.0395 – 0.2373	0.006
baseline_cal_year_22016-2017	-0.2079	-0.4086 – -0.0071	0.042	0.1286	-0.0027 – 0.2599	0.055
baseline_cal_year_22018-2019	-0.1089	-0.4781 – 0.2604	0.563	0.2259	-0.1149 – 0.5666	0.194
APOE Status: +APOE e 4	-0.0643	-0.1062 – -0.0225	0.003	-0.0680	-0.1102 – -0.0258	0.002
age85:time_since_entry	-0.0123	-0.0150 – -0.0097	<0.001	-0.0250	-0.0273 – -0.0227	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0012	-0.0118 – 0.0094	0.827	-0.0088	-0.0184 – 0.0008	0.073
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0340	0.0232 – 0.0447	<0.001	0.0002	-0.0091 – 0.0094	0.970
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0378	0.0266 – 0.0491	<0.001	0.0029	-0.0068 – 0.0126	0.561
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	0.0373	0.0231 – 0.0516	<0.001	-0.0109	-0.0231 – 0.0013	0.080
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.0659	0.0527 – 0.0791	<0.001	0.0086	-0.0024 – 0.0195	0.126
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.0840	0.0704 – 0.0977	<0.001	0.0181	0.0069 – 0.0293	0.002
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.0973	0.0832 – 0.1114	<0.001	0.0255	0.0139 – 0.0371	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.1132	0.0950 – 0.1314	<0.001	0.0372	0.0211 – 0.0534	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.1086	0.0836 – 0.1335	<0.001	0.0296	0.0059 – 0.0533	0.014
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017	0.1572	0.1032 – 0.2112	<0.001	0.0769	0.0228 – 0.1311	0.005
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019	0.0197	-0.1379 – 0.1773	0.806	-0.0604	-0.2207 – 0.0999	0.460
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0243	-0.0307 – -0.0180	<0.001	-0.0238	-0.0296 – -0.0179	<0.001
Random Effects
σ2	0.22			0.23
τ00	0.26 SUBJECT			0.26 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.03 SUBJECT			0.07 SUBJECT
ICC	0.69			0.66
N	4293 SUBJECT			4293 SUBJECT
Observations	23043			23043
Marginal R2 / Conditional R2	0.247 / 0.768			0.229 / 0.736

Model 3 Results

Extended Model
M2 +
Cross Sectional: race/ethnicity + education + neighborhood SES + ACT reported income

m3 <- lmer(casi_irt ~ baseline_no2_05_yr + 
             age_centered + gender + 
             race_cat + 
             degree_cat_simp + 
             tr_med_inc_hshld_cat + 
             baseline_cal_year_2 + 
             apoe +
             time_since_entry +
             (time_since_entry | SUBJECT) + 
             (age85:time_since_entry) + 
             (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry) + 
             (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + 
             (apoe:time_since_entry), 
             data = data6, weights = sw.apoe.karl,
             control = lmerControl(optimizer ="Nelder_Mead", optCtrl=list(maxfun=2e5)))

## Warning: Some predictor variables are on very different scales: consider
## rescaling

m3_5_tab

	Model 3, PM 2.5			Model 3, NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.4610	0.1263 – 0.7957	0.007	-0.1144	-0.3194 – 0.0906	0.274
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0558	-0.0782 – -0.0335	<0.001
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0212	0.0191 – 0.0233	<0.001
Baseline NO 2(5 year)				-0.0051	-0.0104 – 0.0003	0.062
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0013	0.0006 – 0.0020	<0.001
Baseline Age(centered)	-0.0408	-0.0437 – -0.0379	<0.001	-0.0407	-0.0436 – -0.0378	<0.001
Gender: Male	-0.2187	-0.2538 – -0.1836	<0.001	-0.2192	-0.2545 – -0.1838	<0.001
Race: White	0.2439	0.1865 – 0.3013	<0.001	0.2419	0.1840 – 0.2998	<0.001
Education: GED/HS	0.3654	0.2991 – 0.4317	<0.001	0.3629	0.2961 – 0.4297	<0.001
Education: Bachelor’s	0.5798	0.5084 – 0.6512	<0.001	0.5819	0.5100 – 0.6539	<0.001
Education: Master’s	0.6005	0.5226 – 0.6784	<0.001	0.6034	0.5249 – 0.6819	<0.001
Education: Doctorate	0.7479	0.6526 – 0.8432	<0.001	0.7545	0.6585 – 0.8505	<0.001
Education: Other	0.4886	0.4044 – 0.5729	<0.001	0.4877	0.4029 – 0.5726	<0.001
Neighborhood Median Household Income: 20,000-34,999	-0.0251	-0.1888 – 0.1385	0.763	-0.0096	-0.1734 – 0.1542	0.908
Neighborhood Median Household Income: 35,000-49,999	-0.0049	-0.1670 – 0.1573	0.953	0.0047	-0.1582 – 0.1676	0.955
Neighborhood Median Household Income: 50,000-74,999	-0.0025	-0.1644 – 0.1595	0.976	0.0151	-0.1479 – 0.1782	0.856
Neighborhood Median Household Income: >75,000	0.0215	-0.1448 – 0.1878	0.800	0.0445	-0.1230 – 0.2120	0.603
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0415	-0.1150 – 0.0321	0.269	-0.0024	-0.0721 – 0.0672	0.946
baseline_cal_year_22000-2001	-0.2075	-0.3114 – -0.1035	<0.001	-0.0459	-0.1149 – 0.0232	0.193
baseline_cal_year_22002-2003	-0.2099	-0.3179 – -0.1019	<0.001	-0.0454	-0.1170 – 0.0261	0.213
baseline_cal_year_22004-2005	-0.1303	-0.2558 – -0.0049	0.042	0.0423	-0.0519 – 0.1365	0.379
baseline_cal_year_22006-2007	-0.1906	-0.3159 – -0.0653	0.003	0.0005	-0.0827 – 0.0838	0.990
baseline_cal_year_22008-2009	-0.2571	-0.3914 – -0.1229	<0.001	-0.0469	-0.1278 – 0.0340	0.255
baseline_cal_year_22010-2011	-0.2349	-0.3802 – -0.0895	0.002	0.0035	-0.0728 – 0.0799	0.928
baseline_cal_year_22012-2013	-0.3760	-0.5413 – -0.2108	<0.001	-0.1055	-0.1934 – -0.0176	0.019
baseline_cal_year_22014-2015	-0.2788	-0.4525 – -0.1051	0.002	-0.0043	-0.1028 – 0.0943	0.932
baseline_cal_year_22016-2017	-0.2874	-0.4823 – -0.0925	0.004	-0.0057	-0.1355 – 0.1241	0.931
baseline_cal_year_22018-2019	-0.2201	-0.5771 – 0.1368	0.227	0.0604	-0.2691 – 0.3899	0.719
APOE Status: +APOE e 4	-0.0624	-0.1026 – -0.0223	0.002	-0.0660	-0.1065 – -0.0256	0.001
Time Since Entry	-0.2483	-0.2699 – -0.2267	<0.001	-0.0558	-0.0672 – -0.0444	<0.001
age85:time_since_entry	-0.0123	-0.0150 – -0.0097	<0.001	-0.0249	-0.0272 – -0.0226	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0011	-0.0117 – 0.0095	0.837	-0.0087	-0.0182 – 0.0009	0.077
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0339	0.0232 – 0.0447	<0.001	0.0004	-0.0089 – 0.0096	0.938
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0378	0.0266 – 0.0491	<0.001	0.0031	-0.0066 – 0.0127	0.537
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	0.0382	0.0239 – 0.0525	<0.001	-0.0096	-0.0219 – 0.0026	0.123
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.0653	0.0520 – 0.0785	<0.001	0.0081	-0.0029 – 0.0191	0.150
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.0829	0.0692 – 0.0967	<0.001	0.0175	0.0062 – 0.0288	0.002
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.0968	0.0826 – 0.1110	<0.001	0.0253	0.0137 – 0.0370	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.1136	0.0952 – 0.1319	<0.001	0.0381	0.0217 – 0.0544	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.1094	0.0841 – 0.1347	<0.001	0.0308	0.0067 – 0.0548	0.012
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017	0.1519	0.0973 – 0.2064	<0.001	0.0721	0.0174 – 0.1268	0.010
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019	0.0194	-0.1382 – 0.1771	0.809	-0.0602	-0.2205 – 0.1001	0.462
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0246	-0.0311 – -0.0182	<0.001	-0.0241	-0.0300 – -0.0182	<0.001
Random Effects
σ2	0.22			0.23
τ00	0.23 SUBJECT			0.23 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.02 SUBJECT			0.06 SUBJECT
ICC	0.68			0.64
N	4284 SUBJECT			4284 SUBJECT
Observations	22914			22914
Marginal R2 / Conditional R2	0.277 / 0.765			0.263 / 0.733

Model 4 Results

Mediation Model
M2 +
Cross Sectional: hypertension + diabetes + heart diseases + cardiovascular diseases + respiratory diseases + BMI + exercise level + cigarette smoking
Visit Specific (Uit): depression + exercise level + cigarette smoking

m4 <- lmer(casi_irt ~ 
                 baseline_no2_05_yr + 
                 age_centered +  
                 gender + 
                 baseline_cal_year_2 + 
                 apoe +
                 hypertension + 
                 diabetes + 
                 heart_disease + 
                 cv_dis + 
                 resp_dis +
                 bmi + 
                 exercise_reg + 
                 smoke +
                 time_since_entry +
                 (time_since_entry | SUBJECT) + 
                 (age85:time_since_entry) + 
                 (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry) + 
                 (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + 
                 (apoe:time_since_entry), 
                 data = data6, weights = sw.apoe.karl,
                 control = lmerControl(optimizer ="Nelder_Mead", optCtrl=list(maxfun=2e5)))

## fixed-effect model matrix is rank deficient so dropping 1 column / coefficient

m4_5_tab

	Model 4, PM 2.5			Model 4, NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.9561	0.6538 – 1.2584	<0.001	0.4193	0.2960 – 0.5425	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0527	-0.0756 – -0.0298	<0.001
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0159	0.0135 – 0.0182	<0.001
Baseline NO 2(5 year)				-0.0058	-0.0111 – -0.0006	0.029
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0006	-0.0001 – 0.0013	0.099
Baseline Age(centered)	-0.0403	-0.0433 – -0.0372	<0.001	-0.0398	-0.0429 – -0.0368	<0.001
Gender: Male	-0.1911	-0.2280 – -0.1542	<0.001	-0.1899	-0.2269 – -0.1529	<0.001
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0405	-0.1158 – 0.0348	0.292	0.0043	-0.0671 – 0.0757	0.907
baseline_cal_year_22000-2001	-0.1209	-0.2282 – -0.0136	0.027	0.0427	-0.0284 – 0.1138	0.239
baseline_cal_year_22002-2003	-0.0946	-0.2066 – 0.0174	0.098	0.0669	-0.0079 – 0.1416	0.079
baseline_cal_year_22004-2005	-0.0186	-0.1498 – 0.1125	0.780	0.1523	0.0533 – 0.2514	0.003
baseline_cal_year_22006-2007	-0.0499	-0.1806 – 0.0807	0.454	0.1344	0.0469 – 0.2220	0.003
baseline_cal_year_22008-2009	-0.1481	-0.2873 – -0.0090	0.037	0.0602	-0.0241 – 0.1445	0.161
baseline_cal_year_22010-2011	-0.0838	-0.2336 – 0.0660	0.273	0.1549	0.0761 – 0.2336	<0.001
baseline_cal_year_22012-2013	-0.2016	-0.3725 – -0.0307	0.021	0.0718	-0.0191 – 0.1628	0.122
baseline_cal_year_22014-2015	-0.1335	-0.3113 – 0.0443	0.141	0.1414	0.0423 – 0.2404	0.005
baseline_cal_year_22016-2017	-0.3344	-0.9353 – 0.2664	0.275	-0.0640	-0.6517 – 0.5238	0.831
APOE Status: +APOE e 4	-0.0723	-0.1144 – -0.0301	0.001	-0.0743	-0.1167 – -0.0318	0.001
Hypertension: Yes	-0.0062	-0.0339 – 0.0214	0.658	0.0004	-0.0273 – 0.0280	0.980
Diabetes: Yes	-0.0687	-0.1139 – -0.0235	0.003	-0.0714	-0.1165 – -0.0262	0.002
Heart Disease: Yes	-0.0313	-0.0667 – 0.0041	0.083	-0.0257	-0.0611 – 0.0096	0.154
Cardiovascular Disease: Yes	-0.1409	-0.1798 – -0.1020	<0.001	-0.1367	-0.1754 – -0.0979	<0.001
Respiratory Disease	0.0058	-0.0305 – 0.0420	0.755	0.0169	-0.0193 – 0.0531	0.360
BMI	0.0017	-0.0015 – 0.0049	0.301	0.0017	-0.0015 – 0.0049	0.294
Exercise Regularly: Yes	0.0409	0.0213 – 0.0604	<0.001	0.0388	0.0191 – 0.0584	<0.001
Smoking Status: Former	0.0484	0.0117 – 0.0851	0.010	0.0467	0.0099 – 0.0835	0.013
Smoking Status: Current	0.0352	-0.0341 – 0.1045	0.320	0.0252	-0.0444 – 0.0949	0.478
Time Since Entry	-0.1743	-0.1978 – -0.1507	<0.001	-0.0261	-0.0372 – -0.0150	<0.001
age85:time_since_entry	-0.0112	-0.0142 – -0.0082	<0.001	-0.0200	-0.0227 – -0.0173	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0027	-0.0122 – 0.0067	0.570	-0.0095	-0.0184 – -0.0006	0.036
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0220	0.0121 – 0.0318	<0.001	-0.0031	-0.0118 – 0.0057	0.490
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0229	0.0122 – 0.0336	<0.001	-0.0023	-0.0119 – 0.0072	0.633
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	0.0219	0.0080 – 0.0359	0.002	-0.0135	-0.0260 – -0.0011	0.034
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.0405	0.0265 – 0.0545	<0.001	0.0006	-0.0118 – 0.0130	0.922
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.0636	0.0476 – 0.0797	<0.001	0.0174	0.0031 – 0.0318	0.017
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.0507	0.0314 – 0.0700	<0.001	-0.0012	-0.0189 – 0.0165	0.895
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.0709	0.0367 – 0.1051	<0.001	0.0142	-0.0190 – 0.0475	0.402
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.0269	-0.0464 – 0.1002	0.472	-0.0342	-0.1067 – 0.0383	0.355
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0215	-0.0277 – -0.0154	<0.001	-0.0208	-0.0267 – -0.0150	<0.001
Random Effects
σ2	0.19			0.20
τ00	0.25 SUBJECT			0.25 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.06 SUBJECT			0.07 SUBJECT
ICC	0.64			0.63
N	4126 SUBJECT			4126 SUBJECT
Observations	17799			17799
Marginal R2 / Conditional R2	0.182 / 0.708			0.177 / 0.692

Model 5 Results

Interaction Model
M2 +
Cross Sectional: pollutant exposure at baseline x APOE
Longitudinal: pollutant exposure at baseline x APOE

m5 <- lmer(casi_irt ~ 
             baseline_no2_05_yr +
             age_centered +  
             gender + 
             baseline_cal_year_2 + 
             apoe +
             (baseline_no2_05_yr:apoe) + 
             time_since_entry + 
             (time_since_entry | SUBJECT) +
             (age85:time_since_entry) + 
             (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry) + 
             (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + 
             (apoe:time_since_entry) + 
             (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry):apoe, 
            data = data6, weights = sw.apoe.karl,
            control = lmerControl(optimizer ="Nelder_Mead", optCtrl=list(maxfun=2e5)))

## Warning: Some predictor variables are on very different scales: consider
## rescaling

m5_5_tab

	Model 5, PM 2.5			Model 5, NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	1.1555	0.8563 – 1.4547	<0.001	0.5724	0.4777 – 0.6671	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0625	-0.0860 – -0.0390	<0.001
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0209	0.0186 – 0.0231	<0.001
Baseline NO 2(5 year)				-0.0100	-0.0160 – -0.0041	0.001
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0011	0.0003 – 0.0019	0.008
APOE Status: +APOE e 4	0.0169	-0.1483 – 0.1820	0.841	-0.2601	-0.4271 – -0.0930	0.002
Baseline Age(centered)	-0.0441	-0.0470 – -0.0411	<0.001	-0.0441	-0.0471 – -0.0411	<0.001
Gender: Male	-0.1834	-0.2193 – -0.1474	<0.001	-0.1816	-0.2178 – -0.1454	<0.001
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0595	-0.1362 – 0.0172	0.129	-0.0091	-0.0819 – 0.0637	0.806
baseline_cal_year_22000-2001	-0.1818	-0.2897 – -0.0738	0.001	0.0157	-0.0559 – 0.0872	0.668
baseline_cal_year_22002-2003	-0.1597	-0.2718 – -0.0475	0.005	0.0399	-0.0343 – 0.1141	0.292
baseline_cal_year_22004-2005	-0.0678	-0.1980 – 0.0624	0.307	0.1415	0.0442 – 0.2388	0.004
baseline_cal_year_22006-2007	-0.1210	-0.2508 – 0.0089	0.068	0.1078	0.0225 – 0.1931	0.013
baseline_cal_year_22008-2009	-0.2005	-0.3396 – -0.0613	0.005	0.0560	-0.0269 – 0.1389	0.185
baseline_cal_year_22010-2011	-0.1614	-0.3117 – -0.0111	0.035	0.1278	0.0503 – 0.2052	0.001
baseline_cal_year_22012-2013	-0.2948	-0.4656 – -0.1239	0.001	0.0340	-0.0548 – 0.1228	0.453
baseline_cal_year_22014-2015	-0.1895	-0.3684 – -0.0106	0.038	0.1399	0.0411 – 0.2388	0.006
baseline_cal_year_22016-2017	-0.2090	-0.4098 – -0.0083	0.041	0.1312	-0.0000 – 0.2625	0.050
baseline_cal_year_22018-2019	-0.1066	-0.4759 – 0.2627	0.572	0.2232	-0.1173 – 0.5638	0.199
Time Since Entry	-0.2457	-0.2682 – -0.2232	<0.001	-0.0535	-0.0659 – -0.0410	<0.001
baseline_pm25_05_yr:apoe+ APOE e4	-0.0085	-0.0245 – 0.0075	0.298
age85:time_since_entry	-0.0123	-0.0150 – -0.0097	<0.001	-0.0250	-0.0273 – -0.0227	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0013	-0.0119 – 0.0093	0.814	-0.0088	-0.0184 – 0.0008	0.073
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0340	0.0232 – 0.0448	<0.001	0.0003	-0.0090 – 0.0095	0.956
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0378	0.0266 – 0.0491	<0.001	0.0031	-0.0066 – 0.0128	0.536
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	0.0376	0.0233 – 0.0518	<0.001	-0.0107	-0.0229 – 0.0015	0.087
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.0661	0.0529 – 0.0793	<0.001	0.0086	-0.0023 – 0.0196	0.122
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.0843	0.0706 – 0.0979	<0.001	0.0183	0.0071 – 0.0295	0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.0976	0.0835 – 0.1117	<0.001	0.0257	0.0141 – 0.0372	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.1134	0.0952 – 0.1316	<0.001	0.0373	0.0212 – 0.0535	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.1088	0.0839 – 0.1337	<0.001	0.0297	0.0061 – 0.0534	0.014
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017	0.1575	0.1035 – 0.2115	<0.001	0.0766	0.0224 – 0.1307	0.006
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019	0.0195	-0.1381 – 0.1771	0.808	-0.0604	-0.2207 – 0.0998	0.460
apoe+ APOE e4 :time_since_entry	-0.0411	-0.0688 – -0.0135	0.004	-0.0346	-0.0569 – -0.0123	0.002
apoe+ APOE e4 :time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0020	-0.0012 – 0.0053	0.222
baseline_no2_05_yr:apoe+ APOE e4				0.0133	0.0020 – 0.0247	0.021
apoe+ APOE e4 :time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0008	-0.0008 – 0.0024	0.325
Random Effects
σ2	0.22			0.23
τ00	0.26 SUBJECT			0.26 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.03 SUBJECT			0.07 SUBJECT
ICC	0.69			0.66
N	4293 SUBJECT			4293 SUBJECT
Observations	23043			23043
Marginal R2 / Conditional R2	0.248 / 0.768			0.230 / 0.736

Model 6 Results

Co-Pollutant Model
M2 +
Cross Sectional: co-pollutant exposure at baseline
Longitudinal: co-pollutant

m6 <- lmer(casi_irt ~ 
                 baseline_no2_05_yr +
               (baseline_no2_05_yr:baseline_pm25_05_yr) +
                 age_centered +  
                 gender + 
                 baseline_cal_year_2 + 
                 apoe +
                 time_since_entry +
                 (time_since_entry | SUBJECT) + 
                 (age85:time_since_entry) + 
                 (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry) + 
                 (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + 
                 (apoe:time_since_entry) + 
                 (exp_avg_no2_05_yr:exp_avg_pm25_05_yr:time_since_entry),
                data = data6, weights = sw.apoe.karl,
                control = lmerControl(optimizer ="Nelder_Mead", optCtrl=list(maxfun=2e5)))

## Warning: Some predictor variables are on very different scales: consider
## rescaling

m6_5_tab

	Model 6, PM 2.5			Model 6, NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	1.1545	0.8483 – 1.4607	<0.001	0.5211	0.4334 – 0.6088	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0628	-0.0896 – -0.0360	<0.001
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0244	0.0214 – 0.0274	<0.001
Baseline NO 2(5 year)				0.0341	0.0185 – 0.0497	<0.001
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				-0.0141	-0.0159 – -0.0123	<0.001
Baseline Age(centered)	-0.0439	-0.0469 – -0.0410	<0.001	-0.0439	-0.0468 – -0.0409	<0.001
Gender: Male	-0.1838	-0.2197 – -0.1479	<0.001	-0.1829	-0.2188 – -0.1469	<0.001
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0568	-0.1340 – 0.0204	0.149	-0.0424	-0.1174 – 0.0327	0.269
baseline_cal_year_22000-2001	-0.1724	-0.2836 – -0.0611	0.002	-0.1335	-0.2318 – -0.0351	0.008
baseline_cal_year_22002-2003	-0.1521	-0.2663 – -0.0378	0.009	-0.1110	-0.2114 – -0.0106	0.030
baseline_cal_year_22004-2005	-0.0594	-0.1912 – 0.0724	0.377	-0.0082	-0.1269 – 0.1105	0.892
baseline_cal_year_22006-2007	-0.1125	-0.2439 – 0.0189	0.093	-0.0523	-0.1650 – 0.0604	0.363
baseline_cal_year_22008-2009	-0.1897	-0.3310 – -0.0484	0.009	-0.1232	-0.2409 – -0.0055	0.040
baseline_cal_year_22010-2011	-0.1493	-0.3022 – 0.0037	0.056	-0.0727	-0.1945 – 0.0491	0.242
baseline_cal_year_22012-2013	-0.2817	-0.4555 – -0.1079	0.001	-0.1877	-0.3223 – -0.0531	0.006
baseline_cal_year_22014-2015	-0.1765	-0.3578 – 0.0048	0.056	-0.0673	-0.2047 – 0.0701	0.337
baseline_cal_year_22016-2017	-0.1952	-0.3982 – 0.0079	0.060	-0.0827	-0.2454 – 0.0800	0.319
baseline_cal_year_22018-2019	-0.0964	-0.4667 – 0.2740	0.610	0.0180	-0.3317 – 0.3678	0.920
APOE Status: +APOE e 4	-0.0642	-0.1060 – -0.0224	0.003	-0.0636	-0.1053 – -0.0218	0.003
Time Since Entry	-0.2615	-0.2845 – -0.2384	<0.001	-0.0407	-0.0530 – -0.0283	<0.001
age85:time_since_entry	-0.0121	-0.0148 – -0.0095	<0.001	-0.0138	-0.0164 – -0.0112	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0005	-0.0111 – 0.0101	0.923	-0.0020	-0.0124 – 0.0084	0.710
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0362	0.0253 – 0.0471	<0.001	0.0325	0.0219 – 0.0431	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0393	0.0280 – 0.0506	<0.001	0.0354	0.0244 – 0.0465	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	0.0386	0.0243 – 0.0529	<0.001	0.0294	0.0155 – 0.0432	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.0673	0.0541 – 0.0806	<0.001	0.0551	0.0424 – 0.0678	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.0859	0.0721 – 0.0996	<0.001	0.0712	0.0582 – 0.0842	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.0993	0.0852 – 0.1134	<0.001	0.0817	0.0684 – 0.0950	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.1152	0.0970 – 0.1335	<0.001	0.0946	0.0771 – 0.1121	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.1103	0.0853 – 0.1352	<0.001	0.0864	0.0621 – 0.1107	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017	0.1593	0.1052 – 0.2133	<0.001	0.1361	0.0823 – 0.1900	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019	0.0216	-0.1359 – 0.1792	0.788	-0.0025	-0.1603 – 0.1552	0.975
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0244	-0.0307 – -0.0180	<0.001	-0.0248	-0.0311 – -0.0185	<0.001
baseline_pm25_05_yr:baseline_no2_05_yr	-0.0000	-0.0005 – 0.0005	0.942
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr:exp_avg_no2_05_yr	-0.0001	-0.0002 – -0.0000	0.006
baseline_no2_05_yr:baseline_pm25_05_yr				-0.0035	-0.0048 – -0.0023	<0.001
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr:exp_avg_pm25_05_yr				0.0014	0.0013 – 0.0016	<0.001
Random Effects
σ2	0.22			0.22
τ00	0.26 SUBJECT			0.26 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.03 SUBJECT			0.05 SUBJECT
ICC	0.69			0.69
N	4293 SUBJECT			4293 SUBJECT
Observations	23043			23043
Marginal R2 / Conditional R2	0.247 / 0.769			0.245 / 0.764

AP Exposure Results Summarized

	Cross-Sectional Effect		Longitudinal Effect
Model	Beta (SE)	p-value	Beta (SE)	p-value
Exposure = NO2
Model 1	-0.0096 (0.0024)	< 0.05	5e-04 (3e-04)	0.1146
Model 2	-0.0067 (0.0027)	< 0.05	0.0013 (4e-04)	< 0.05
Model 3	-0.0051 (0.0027)	0.0602	0.0013 (4e-04)	< 0.05
Model 4	-0.0058 (0.0027)	< 0.05	6e-04 (4e-04)	0.1332
Model 5	-0.01 (0.003)	< 0.05	0.0011 (4e-04)	< 0.05
Model 6	0.0341 (0.008)	< 0.05	-0.0141 (9e-04)	< 0.05
Exposure = PM2.5
Model 1	-0.037 (0.0035)	< 0.05	0.0069 (7e-04)	< 0.05
Model 2	-0.0646 (0.0118)	< 0.05	0.0213 (0.0011)	< 0.05
Model 3	-0.0558 (0.0114)	< 0.05	0.0212 (0.0011)	< 0.05
Model 4	-0.0527 (0.0117)	< 0.05	0.0159 (0.0012)	< 0.05
Model 5	-0.0625 (0.012)	< 0.05	0.0209 (0.0012)	< 0.05
Model 6	-0.0628 (0.0137)	< 0.05	0.0244 (0.0016)	< 0.05

Analysis with Baseline Expsoure Only

	Model 2, PM 2.5			Model 2, NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.8367	0.5308 – 1.1427	<0.001	0.4847	0.3982 – 0.5713	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0321	-0.0559 – -0.0083	0.008
baseline_pm25_05_yr:time_since_entry	0.0000	-0.0031 – 0.0031	0.985
Baseline NO 2(5 year)				-0.0038	-0.0091 – 0.0014	0.152
baseline_no2_05_yr:time_since_entry				-0.0001	-0.0009 – 0.0006	0.706
Baseline Age(centered)	-0.0443	-0.0473 – -0.0413	<0.001	-0.0441	-0.0471 – -0.0411	<0.001
Gender: Male	-0.1830	-0.2192 – -0.1468	<0.001	-0.1823	-0.2185 – -0.1460	<0.001
Time Since Entry	-0.0372	-0.0767 – 0.0023	0.065	-0.0348	-0.0463 – -0.0232	<0.001
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0485	-0.1261 – 0.0290	0.220	-0.0110	-0.0838 – 0.0618	0.767
baseline_cal_year_22000-2001	-0.1047	-0.2153 – 0.0059	0.063	0.0135	-0.0581 – 0.0851	0.712
baseline_cal_year_22002-2003	-0.0784	-0.1933 – 0.0365	0.181	0.0391	-0.0351 – 0.1134	0.301
baseline_cal_year_22004-2005	0.0233	-0.1097 – 0.1562	0.732	0.1433	0.0460 – 0.2406	0.004
baseline_cal_year_22006-2007	-0.0205	-0.1536 – 0.1126	0.762	0.1122	0.0269 – 0.1975	0.010
baseline_cal_year_22008-2009	-0.0945	-0.2375 – 0.0485	0.195	0.0577	-0.0252 – 0.1406	0.172
baseline_cal_year_22010-2011	-0.0439	-0.1987 – 0.1109	0.578	0.1305	0.0531 – 0.2080	0.001
baseline_cal_year_22012-2013	-0.1596	-0.3356 – 0.0164	0.075	0.0367	-0.0522 – 0.1255	0.418
baseline_cal_year_22014-2015	-0.0494	-0.2336 – 0.1348	0.599	0.1477	0.0487 – 0.2467	0.003
baseline_cal_year_22016-2017	-0.0642	-0.2704 – 0.1419	0.541	0.1376	0.0062 – 0.2690	0.040
baseline_cal_year_22018-2019	0.0346	-0.3413 – 0.4105	0.857	0.2354	-0.1055 – 0.5763	0.176
APOE Status: +APOE e 4	-0.0684	-0.1106 – -0.0263	0.001	-0.0682	-0.1104 – -0.0261	0.002
age85:time_since_entry	-0.0256	-0.0279 – -0.0234	<0.001	-0.0256	-0.0279 – -0.0234	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0086	-0.0188 – 0.0016	0.097	-0.0086	-0.0182 – 0.0009	0.075
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0006	-0.0138 – 0.0150	0.935	0.0006	-0.0086 – 0.0098	0.897
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0023	-0.0126 – 0.0171	0.767	0.0022	-0.0075 – 0.0118	0.660
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	-0.0130	-0.0299 – 0.0038	0.130	-0.0132	-0.0253 – -0.0012	0.031
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.0057	-0.0114 – 0.0229	0.511	0.0054	-0.0054 – 0.0162	0.324
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.0150	-0.0037 – 0.0337	0.116	0.0147	0.0036 – 0.0257	0.009
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.0220	0.0013 – 0.0427	0.038	0.0216	0.0102 – 0.0330	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.0333	0.0079 – 0.0587	0.010	0.0327	0.0166 – 0.0488	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.0248	-0.0062 – 0.0558	0.117	0.0241	0.0004 – 0.0477	0.046
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017	0.0726	0.0147 – 0.1306	0.014	0.0719	0.0176 – 0.1261	0.009
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019	-0.0650	-0.2268 – 0.0967	0.431	-0.0658	-0.2262 – 0.0947	0.422
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0238	-0.0296 – -0.0180	<0.001	-0.0238	-0.0296 – -0.0179	<0.001
Random Effects
σ2	0.23			0.23
τ00	0.26 SUBJECT			0.26 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.07 SUBJECT			0.07 SUBJECT
ICC	0.65			0.66
N	4293 SUBJECT			4293 SUBJECT
Observations	23043			23043
Marginal R2 / Conditional R2	0.229 / 0.734			0.228 / 0.734

Analysis Cohort by Cohort

Cohort interaction term

	PM2.5			NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.5853	0.2363 – 0.9344	0.001	0.5569	0.4418 – 0.6719	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0124	-0.0396 – 0.0148	0.371
cohort: Wave 2	0.7852	-0.0147 – 1.5852	0.054	-0.0139	-0.2270 – 0.1992	0.898
cohort: Wave 3	0.6114	-0.0048 – 1.2275	0.052	0.0397	-0.3350 – 0.4145	0.835
Baseline Age(centered)	-0.0442	-0.0472 – -0.0413	<0.001	-0.0440	-0.0470 – -0.0410	<0.001
Gender: Male	-0.1823	-0.2185 – -0.1461	<0.001	-0.1828	-0.2190 – -0.1465	<0.001
Time Since Entry	-0.0603	-0.1044 – -0.0162	0.007	-0.0472	-0.0623 – -0.0322	<0.001
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0264	-0.1054 – 0.0525	0.512	-0.0101	-0.0829 – 0.0628	0.787
baseline_cal_year_22000-2001	-0.0162	-0.1113 – 0.0789	0.738	-0.0234	-0.1190 – 0.0721	0.631
baseline_cal_year_22004-2005	0.1477	-0.2487 – 0.5440	0.465	-0.1307	-0.4839 – 0.2225	0.468
baseline_cal_year_22006-2007	0.0775	-0.3027 – 0.4576	0.690	-0.1532	-0.5025 – 0.1961	0.390
baseline_cal_year_22008-2009	-0.0297	-0.3955 – 0.3362	0.874	-0.2066	-0.5550 – 0.1419	0.245
baseline_cal_year_22010-2011	-0.0193	-0.3720 – 0.3334	0.915	-0.1295	-0.4763 – 0.2174	0.464
baseline_cal_year_22012-2013	-0.1759	-0.5251 – 0.1733	0.324	-0.2155	-0.5647 – 0.1336	0.226
baseline_cal_year_22014-2015	-0.0749	-0.4259 – 0.2762	0.676	-0.0903	-0.4414 – 0.2608	0.614
baseline_cal_year_22016-2017	-0.0976	-0.4590 – 0.2639	0.597	-0.1007	-0.4624 – 0.2609	0.585
APOE Status: +APOE e 4	-0.0699	-0.1121 – -0.0278	0.001	-0.0661	-0.1083 – -0.0239	0.002
baseline_pm25_05_yr:cohortWave 2	-0.0872	-0.1708 – -0.0036	0.041
baseline_pm25_05_yr:cohortWave 3	-0.0737	-0.1422 – -0.0052	0.035
age85:time_since_entry	-0.0256	-0.0279 – -0.0234	<0.001	-0.0256	-0.0279 – -0.0233	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0065	-0.0168 – 0.0038	0.219	-0.0086	-0.0181 – 0.0009	0.076
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0860	-0.0167 – 0.1888	0.101	0.0267	-0.0024 – 0.0558	0.072
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0870	-0.0149 – 0.1889	0.094	0.0276	-0.0007 – 0.0558	0.056
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	0.0723	-0.0224 – 0.1669	0.134	0.0177	-0.0114 – 0.0469	0.234
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.0876	-0.0029 – 0.1782	0.058	0.0356	0.0077 – 0.0636	0.013
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.0928	0.0069 – 0.1788	0.034	0.0447	0.0168 – 0.0726	0.002
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.0948	0.0144 – 0.1751	0.021	0.0512	0.0235 – 0.0788	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.1006	0.0253 – 0.1760	0.009	0.0613	0.0324 – 0.0903	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.0910	0.0148 – 0.1671	0.019	0.0511	0.0184 – 0.0838	0.002
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017	0.1382	0.0485 – 0.2279	0.003	0.0990	0.0402 – 0.1578	0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019	0.0002	-0.1754 – 0.1757	0.998	-0.0389	-0.2009 – 0.1231	0.638
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0239	-0.0297 – -0.0181	<0.001	-0.0242	-0.0301 – -0.0184	<0.001
baseline_pm25_05_yr:cohortWave 1:time_since_entry	0.0018	-0.0016 – 0.0053	0.294
baseline_pm25_05_yr:cohortWave 2:time_since_entry	-0.0068	-0.0169 – 0.0033	0.188
baseline_pm25_05_yr:cohortWave 3:time_since_entry	-0.0069	-0.0162 – 0.0024	0.144
Baseline NO 2(5 year)				-0.0087	-0.0160 – -0.0014	0.020
baseline_no2_05_yr:cohortWave 2				0.0035	-0.0098 – 0.0169	0.604
baseline_no2_05_yr:cohortWave 3				0.0161	0.0035 – 0.0287	0.013
baseline_no2_05_yr:cohortWave 1:time_since_entry				0.0007	-0.0003 – 0.0017	0.155
baseline_no2_05_yr:cohortWave 2:time_since_entry				-0.0010	-0.0025 – 0.0005	0.189
baseline_no2_05_yr:cohortWave 3:time_since_entry				-0.0014	-0.0030 – 0.0001	0.073
Random Effects
σ2	0.23			0.23
τ00	0.26 SUBJECT			0.26 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.07 SUBJECT			0.07 SUBJECT
ICC	0.65			0.66
N	4293 SUBJECT			4293 SUBJECT
Observations	23043			23043
Marginal R2 / Conditional R2	0.231 / 0.734			0.229 / 0.734

## Likelihood ratio test
## 
## Model 1: casi_irt ~ baseline_no2_05_yr + age_centered + (time_since_entry | 
##     SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + (baseline_no2_05_yr:time_since_entry) + 
##     gender + (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + (apoe:time_since_entry) + 
##     time_since_entry + baseline_cal_year_2 + apoe
## Model 2: casi_irt ~ baseline_no2_05_yr + cohort + baseline_no2_05_yr:cohort + 
##     age_centered + (time_since_entry | SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + 
##     (baseline_no2_05_yr:time_since_entry:cohort) + gender + (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + 
##     (apoe:time_since_entry) + time_since_entry + baseline_cal_year_2 + 
##     apoe
##   #Df LogLik Df  Chisq Pr(>Chisq)    
## 1  35 -21423                         
## 2  39 -21438  4 30.289  4.274e-06 ***
## ---
## Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

## Likelihood ratio test
## 
## Model 1: casi_irt ~ baseline_pm25_05_yr + age_centered + (time_since_entry | 
##     SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + (baseline_pm25_05_yr:time_since_entry) + 
##     gender + (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + (apoe:time_since_entry) + 
##     time_since_entry + baseline_cal_year_2 + apoe
## Model 2: casi_irt ~ baseline_pm25_05_yr + cohort + baseline_pm25_05_yr:cohort + 
##     age_centered + (time_since_entry | SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + 
##     (baseline_pm25_05_yr:time_since_entry:cohort) + gender + 
##     (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + (apoe:time_since_entry) + 
##     time_since_entry + baseline_cal_year_2 + apoe
##   #Df LogLik Df  Chisq Pr(>Chisq)  
## 1  35 -21418                       
## 2  39 -21422  4 9.5636    0.04846 *
## ---
## Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

PM2.5 Results

	Cohort 1			Cohort 2			Cohort 3
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.5963	0.2295 – 0.9631	0.001	1.3647	0.5996 – 2.1297	<0.001	1.3659	0.8465 – 1.8854	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0128	-0.0413 – 0.0157	0.379	-0.0999	-0.1825 – -0.0174	0.018	-0.0897	-0.1467 – -0.0327	0.002
baseline_pm25_05_yr:time_since_entry	0.0018	-0.0016 – 0.0053	0.299	-0.0065	-0.0167 – 0.0037	0.211	-0.0063	-0.0152 – 0.0026	0.164
Baseline Age(centered)	-0.0467	-0.0512 – -0.0423	<0.001	-0.0459	-0.0534 – -0.0385	<0.001	-0.0388	-0.0436 – -0.0341	<0.001
Gender: Male	-0.1834	-0.2376 – -0.1293	<0.001	-0.2236	-0.3203 – -0.1269	<0.001	-0.1673	-0.2225 – -0.1121	<0.001
Time Since Entry	-0.0606	-0.1050 – -0.0161	0.008	0.0226	-0.0716 – 0.1168	0.638	0.0105	-0.0698 – 0.0907	0.798
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0262	-0.1090 – 0.0566	0.535
APOE Status: +APOE e 4	-0.0933	-0.1566 – -0.0301	0.004	-0.0198	-0.1330 – 0.0935	0.732	-0.0611	-0.1247 – 0.0026	0.060
age85:time_since_entry	-0.0243	-0.0270 – -0.0216	<0.001	-0.0232	-0.0287 – -0.0176	<0.001	-0.0398	-0.0473 – -0.0323	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0062	-0.0166 – 0.0042	0.241
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0241	-0.0320 – -0.0161	<0.001	-0.0275	-0.0418 – -0.0132	<0.001	-0.0213	-0.0317 – -0.0110	<0.001
baseline_cal_year_22002-2003				0.0193	-0.0802 – 0.1187	0.704
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003				0.0008	-0.0117 – 0.0132	0.902
baseline_cal_year_22006-2007							-0.0674	-0.1817 – 0.0468	0.247
baseline_cal_year_22008-2009							-0.1663	-0.2921 – -0.0405	0.010
baseline_cal_year_22010-2011							-0.1577	-0.3063 – -0.0090	0.038
baseline_cal_year_22012-2013							-0.3137	-0.4993 – -0.1280	0.001
baseline_cal_year_22014-2015							-0.2083	-0.4053 – -0.0112	0.038
baseline_cal_year_22016-2017							-0.2321	-0.4505 – -0.0138	0.037
baseline_cal_year_22018-2019							-0.1475	-0.5080 – 0.2130	0.423
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007							0.0147	-0.0006 – 0.0300	0.061
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009							0.0187	0.0011 – 0.0364	0.038
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011							0.0209	-0.0010 – 0.0429	0.062
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013							0.0266	-0.0027 – 0.0559	0.075
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015							0.0162	-0.0183 – 0.0507	0.357
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017							0.0640	0.0064 – 0.1216	0.030
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019							-0.0740	-0.2264 – 0.0784	0.341
Random Effects
σ2	0.25			0.23			0.20
τ00	0.29 SUBJECT			0.30 SUBJECT			0.21 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.07 SUBJECT			0.02 SUBJECT			0.13 SUBJECT
ICC	0.67			0.67			0.60
N	2124 SUBJECT			650 SUBJECT			1519 SUBJECT
Observations	12708			3672			6663
Marginal R2 / Conditional R2	0.206 / 0.741			0.196 / 0.732			0.193 / 0.679

NO2 Results

	Cohort 1			Cohort 2			Cohort 3
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.5578	0.4355 – 0.6800	<0.001	0.5288	0.3170 – 0.7405	<0.001	0.4520	0.2893 – 0.6148	<0.001
Baseline NO 2(5 year)	-0.0083	-0.0160 – -0.0007	0.033	-0.0051	-0.0168 – 0.0067	0.397	0.0074	-0.0019 – 0.0168	0.119
baseline_no2_05_yr:time_since_entry	0.0007	-0.0003 – 0.0017	0.160	-0.0010	-0.0025 – 0.0005	0.182	-0.0014	-0.0029 – 0.0001	0.060
Baseline Age(centered)	-0.0463	-0.0508 – -0.0418	<0.001	-0.0449	-0.0524 – -0.0374	<0.001	-0.0393	-0.0441 – -0.0346	<0.001
Gender: Male	-0.1839	-0.2379 – -0.1298	<0.001	-0.2300	-0.3272 – -0.1328	<0.001	-0.1647	-0.2201 – -0.1093	<0.001
Time Since Entry	-0.0476	-0.0628 – -0.0323	<0.001	-0.0207	-0.0469 – 0.0054	0.120	-0.0253	-0.0498 – -0.0008	0.043
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0095	-0.0857 – 0.0667	0.806
APOE Status: +APOE e 4	-0.0912	-0.1544 – -0.0279	0.005	-0.0192	-0.1329 – 0.0946	0.741	-0.0542	-0.1180 – 0.0097	0.096
age85:time_since_entry	-0.0243	-0.0269 – -0.0216	<0.001	-0.0231	-0.0287 – -0.0175	<0.001	-0.0401	-0.0475 – -0.0326	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0083	-0.0179 – 0.0012	0.088
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0244	-0.0323 – -0.0164	<0.001	-0.0280	-0.0424 – -0.0137	<0.001	-0.0216	-0.0320 – -0.0112	<0.001
baseline_cal_year_22002-2003				0.0255	-0.0748 – 0.1258	0.618
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003				0.0006	-0.0119 – 0.0131	0.927
baseline_cal_year_22006-2007							-0.0180	-0.1293 – 0.0934	0.752
baseline_cal_year_22008-2009							-0.0623	-0.1725 – 0.0479	0.268
baseline_cal_year_22010-2011							0.0157	-0.0915 – 0.1229	0.774
baseline_cal_year_22012-2013							-0.0670	-0.1819 – 0.0478	0.253
baseline_cal_year_22014-2015							0.0623	-0.0613 – 0.1859	0.323
baseline_cal_year_22016-2017							0.0516	-0.0947 – 0.1979	0.489
baseline_cal_year_22018-2019							0.1403	-0.1818 – 0.4625	0.393
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007							0.0169	0.0022 – 0.0316	0.025
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009							0.0244	0.0095 – 0.0393	0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011							0.0307	0.0155 – 0.0459	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013							0.0401	0.0214 – 0.0588	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015							0.0291	0.0041 – 0.0540	0.023
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017							0.0774	0.0255 – 0.1294	0.004
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019							-0.0605	-0.2108 – 0.0898	0.430
Random Effects
σ2	0.25			0.23			0.20
τ00	0.29 SUBJECT			0.30 SUBJECT			0.21 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.07 SUBJECT			0.03 SUBJECT			0.14 SUBJECT
ICC	0.67			0.67			0.60
N	2124 SUBJECT			650 SUBJECT			1519 SUBJECT
Observations	12708			3672			6663
Marginal R2 / Conditional R2	0.206 / 0.741			0.191 / 0.733			0.187 / 0.679

Analysis Cohort by Cohort (with time-varying ap)

PM2.5 Results

Cohort interaction term

	PM2.5			NO2
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.8979	0.5599 – 1.2359	<0.001	0.5975	0.4831 – 0.7118	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0432	-0.0696 – -0.0168	0.001
cohort: Wave 2	0.8238	0.0506 – 1.5971	0.037	-0.0225	-0.2345 – 0.1895	0.835
cohort: Wave 3	0.4798	-0.1185 – 1.0781	0.116	0.0228	-0.3517 – 0.3972	0.905
Baseline Age(centered)	-0.0441	-0.0470 – -0.0411	<0.001	-0.0440	-0.0470 – -0.0410	<0.001
Gender: Male	-0.1826	-0.2185 – -0.1467	<0.001	-0.1824	-0.2187 – -0.1462	<0.001
Time Since Entry	-0.2611	-0.2841 – -0.2380	<0.001	-0.0693	-0.0833 – -0.0554	<0.001
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0344	-0.1124 – 0.0436	0.387	-0.0092	-0.0820 – 0.0637	0.805
baseline_cal_year_22000-2001	-0.0103	-0.1047 – 0.0840	0.830	-0.0213	-0.1169 – 0.0743	0.662
baseline_cal_year_22004-2005	0.2269	-0.1607 – 0.6144	0.251	-0.1208	-0.4738 – 0.2322	0.502
baseline_cal_year_22006-2007	0.1400	-0.2325 – 0.5125	0.461	-0.1456	-0.4948 – 0.2035	0.414
baseline_cal_year_22008-2009	0.0182	-0.3413 – 0.3777	0.921	-0.1999	-0.5483 – 0.1484	0.261
baseline_cal_year_22010-2011	0.0103	-0.3370 – 0.3577	0.953	-0.1241	-0.4709 – 0.2226	0.483
baseline_cal_year_22012-2013	-0.1664	-0.5108 – 0.1780	0.344	-0.2122	-0.5612 – 0.1368	0.233
baseline_cal_year_22014-2015	-0.0709	-0.4171 – 0.2753	0.688	-0.0898	-0.4409 – 0.2612	0.616
baseline_cal_year_22016-2017	-0.0976	-0.4541 – 0.2589	0.592	-0.1002	-0.4618 – 0.2614	0.587
APOE Status: +APOE e 4	-0.0657	-0.1075 – -0.0239	0.002	-0.0659	-0.1081 – -0.0237	0.002
baseline_pm25_05_yr:cohortWave 2	-0.0986	-0.1796 – -0.0177	0.017
baseline_pm25_05_yr:cohortWave 3	-0.0730	-0.1390 – -0.0070	0.030
age85:time_since_entry	-0.0120	-0.0146 – -0.0093	<0.001	-0.0247	-0.0270 – -0.0224	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0007	-0.0113 – 0.0099	0.898	-0.0089	-0.0185 – 0.0007	0.070
time_since_entry:baseline_cal_year_22000-2001	0.0594	0.0124 – 0.1063	0.013	0.0310	0.0035 – 0.0584	0.027
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003	0.0631	0.0165 – 0.1097	0.008	0.0327	0.0061 – 0.0594	0.016
time_since_entry:baseline_cal_year_22004-2005	0.1346	0.0744 – 0.1947	<0.001	0.0248	-0.0032 – 0.0528	0.082
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007	0.1596	0.1018 – 0.2174	<0.001	0.0436	0.0166 – 0.0706	0.002
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009	0.1742	0.1183 – 0.2301	<0.001	0.0530	0.0260 – 0.0799	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011	0.1845	0.1303 – 0.2388	<0.001	0.0599	0.0332 – 0.0866	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013	0.1981	0.1440 – 0.2522	<0.001	0.0711	0.0425 – 0.0997	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015	0.1922	0.1362 – 0.2483	<0.001	0.0623	0.0296 – 0.0951	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017	0.2405	0.1670 – 0.3140	<0.001	0.1102	0.0513 – 0.1691	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019	0.1025	-0.0627 – 0.2677	0.224	-0.0276	-0.1894 – 0.1343	0.738
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0245	-0.0309 – -0.0181	<0.001	-0.0242	-0.0301 – -0.0184	<0.001
cohortWave 1:time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0225	0.0202 – 0.0248	<0.001
cohortWave 2:time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0195	0.0141 – 0.0250	<0.001
cohortWave 3:time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0094	0.0017 – 0.0170	0.017
Baseline NO 2(5 year)				-0.0116	-0.0189 – -0.0044	0.002
baseline_no2_05_yr:cohortWave 2				0.0044	-0.0089 – 0.0177	0.518
baseline_no2_05_yr:cohortWave 3				0.0169	0.0042 – 0.0295	0.009
cohortWave 1:time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0023	0.0013 – 0.0032	<0.001
cohortWave 2:time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				0.0001	-0.0015 – 0.0017	0.906
cohortWave 3:time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr				-0.0005	-0.0022 – 0.0013	0.590
Random Effects
σ2	0.22			0.23
τ00	0.26 SUBJECT			0.26 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.03 SUBJECT			0.06 SUBJECT
ICC	0.69			0.66
N	4293 SUBJECT			4293 SUBJECT
Observations	23043			23043
Marginal R2 / Conditional R2	0.251 / 0.768			0.230 / 0.736

## fixed-effect model matrix is rank deficient so dropping 2 columns / coefficients

## Likelihood ratio test
## 
## Model 1: casi_irt ~ age_centered + (time_since_entry | SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + 
##     gender + (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + (apoe:time_since_entry) + 
##     baseline_cal_year_2 + apoe + baseline_no2_05_yr + time_since_entry + 
##     (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry)
## Model 2: casi_irt ~ age_centered + (time_since_entry | SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + 
##     gender + (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + (apoe:time_since_entry) + 
##     baseline_cal_year_2 + apoe + baseline_no2_05_yr + time_since_entry + 
##     cohort + baseline_no2_05_yr:cohort + (exp_avg_no2_05_yr:time_since_entry:cohort)
##   #Df LogLik Df  Chisq Pr(>Chisq)    
## 1  35 -21417                         
## 2  39 -21430  4 26.471  2.543e-05 ***
## ---
## Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

## Likelihood ratio test
## 
## Model 1: casi_irt ~ baseline_pm25_05_yr + age_centered + (time_since_entry | 
##     SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + (exp_avg_pm25_05_yr:time_since_entry) + 
##     gender + (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + (apoe:time_since_entry) + 
##     time_since_entry + baseline_cal_year_2 + apoe
## Model 2: casi_irt ~ baseline_pm25_05_yr + cohort + baseline_pm25_05_yr:cohort + 
##     age_centered + (time_since_entry | SUBJECT) + (age85:time_since_entry) + 
##     (exp_avg_pm25_05_yr:time_since_entry:cohort) + gender + (baseline_cal_year_2:time_since_entry) + 
##     (apoe:time_since_entry) + time_since_entry + baseline_cal_year_2 + 
##     apoe
##   #Df LogLik Df  Chisq Pr(>Chisq)
## 1  35 -21250                     
## 2  39 -21252  4 4.6075       0.33

PM2.5

	Cohort 1			Cohort 2			Cohort 3
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.9498	0.5964 – 1.3031	<0.001	1.7132	0.9728 – 2.4537	<0.001	1.5181	1.0141 – 2.0221	<0.001
Baseline PM 2.5(5 year)	-0.0471	-0.0746 – -0.0196	0.001	-0.1417	-0.2217 – -0.0616	0.001	-0.1078	-0.1635 – -0.0522	<0.001
time_since_entry:exp_avg_pm25_05_yr	0.0255	0.0230 – 0.0280	<0.001	0.0172	0.0112 – 0.0232	<0.001	0.0037	-0.0035 – 0.0109	0.316
Baseline Age(centered)	-0.0459	-0.0502 – -0.0415	<0.001	-0.0459	-0.0533 – -0.0385	<0.001	-0.0388	-0.0436 – -0.0341	<0.001
Gender: Male	-0.1856	-0.2390 – -0.1322	<0.001	-0.2227	-0.3188 – -0.1267	<0.001	-0.1672	-0.2224 – -0.1121	<0.001
Time Since Entry	-0.2940	-0.3193 – -0.2686	<0.001	-0.1792	-0.2298 – -0.1286	<0.001	-0.0728	-0.1265 – -0.0191	0.008
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0348	-0.1161 – 0.0464	0.400
APOE Status: +APOE e 4	-0.0850	-0.1473 – -0.0226	0.008	-0.0160	-0.1285 – 0.0965	0.781	-0.0617	-0.1254 – 0.0020	0.057
age85:time_since_entry	-0.0067	-0.0099 – -0.0035	<0.001	-0.0153	-0.0216 – -0.0090	<0.001	-0.0393	-0.0469 – -0.0318	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	0.0003	-0.0109 – 0.0116	0.954
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0259	-0.0352 – -0.0166	<0.001	-0.0279	-0.0434 – -0.0125	<0.001	-0.0209	-0.0314 – -0.0105	<0.001
baseline_cal_year_22002-2003				0.0155	-0.0833 – 0.1142	0.759
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003				0.0032	-0.0102 – 0.0166	0.644
baseline_cal_year_22006-2007							-0.0742	-0.1881 – 0.0398	0.202
baseline_cal_year_22008-2009							-0.1803	-0.3049 – -0.0558	0.005
baseline_cal_year_22010-2011							-0.1824	-0.3280 – -0.0368	0.014
baseline_cal_year_22012-2013							-0.3509	-0.5318 – -0.1701	<0.001
baseline_cal_year_22014-2015							-0.2484	-0.4405 – -0.0564	0.011
baseline_cal_year_22016-2017							-0.2746	-0.4880 – -0.0613	0.012
baseline_cal_year_22018-2019							-0.1904	-0.5478 – 0.1670	0.296
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007							0.0190	0.0040 – 0.0340	0.013
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009							0.0279	0.0122 – 0.0435	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011							0.0356	0.0192 – 0.0521	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013							0.0469	0.0268 – 0.0670	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015							0.0380	0.0119 – 0.0641	0.004
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017							0.0867	0.0342 – 0.1392	0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019							-0.0509	-0.2014 – 0.0995	0.507
Random Effects
σ2	0.23			0.22			0.20
τ00	0.29 SUBJECT			0.29 SUBJECT			0.21 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.02 SUBJECT			-0.01 SUBJECT			0.13 SUBJECT
ICC	0.73			0.69			0.60
N	2124 SUBJECT			650 SUBJECT			1519 SUBJECT
Observations	12708			3672			6663
Marginal R2 / Conditional R2	0.239 / 0.798			0.193 / 0.750			0.190 / 0.679

NO2

	Cohort 1			Cohort 2			Cohort 3
Predictors	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p	Estimates	CI	p
(Intercept)	0.6007	0.4792 – 0.7223	<0.001	0.5662	0.3552 – 0.7772	<0.001	0.4785	0.3168 – 0.6402	<0.001
Baseline NO 2(5 year)	-0.0114	-0.0190 – -0.0038	0.003	-0.0074	-0.0192 – 0.0043	0.215	0.0057	-0.0037 – 0.0151	0.232
time_since_entry:exp_avg_no2_05_yr	0.0023	0.0013 – 0.0032	<0.001	0.0002	-0.0014 – 0.0017	0.852	-0.0006	-0.0022 – 0.0011	0.493
Baseline Age(centered)	-0.0463	-0.0508 – -0.0419	<0.001	-0.0449	-0.0524 – -0.0374	<0.001	-0.0393	-0.0440 – -0.0346	<0.001
Gender: Male	-0.1833	-0.2374 – -0.1293	<0.001	-0.2297	-0.3269 – -0.1325	<0.001	-0.1647	-0.2201 – -0.1093	<0.001
Time Since Entry	-0.0700	-0.0844 – -0.0556	<0.001	-0.0395	-0.0652 – -0.0137	0.003	-0.0386	-0.0627 – -0.0145	0.002
baseline_cal_year_21996-1997	-0.0086	-0.0848 – 0.0676	0.825
APOE Status: +APOE e 4	-0.0900	-0.1533 – -0.0268	0.005	-0.0204	-0.1342 – 0.0934	0.725	-0.0547	-0.1186 – 0.0091	0.093
age85:time_since_entry	-0.0232	-0.0259 – -0.0204	<0.001	-0.0230	-0.0287 – -0.0174	<0.001	-0.0401	-0.0476 – -0.0327	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_21996-1997	-0.0086	-0.0183 – 0.0011	0.082
time_since_entry:apoe+ APOE e4	-0.0249	-0.0329 – -0.0168	<0.001	-0.0272	-0.0416 – -0.0128	<0.001	-0.0213	-0.0317 – -0.0109	<0.001
baseline_cal_year_22002-2003				0.0233	-0.0770 – 0.1237	0.648
time_since_entry:baseline_cal_year_22002-2003				0.0016	-0.0109 – 0.0141	0.805
baseline_cal_year_22006-2007							-0.0194	-0.1307 – 0.0920	0.733
baseline_cal_year_22008-2009							-0.0642	-0.1744 – 0.0460	0.253
baseline_cal_year_22010-2011							0.0128	-0.0944 – 0.1200	0.815
baseline_cal_year_22012-2013							-0.0716	-0.1864 – 0.0431	0.221
baseline_cal_year_22014-2015							0.0554	-0.0680 – 0.1788	0.379
baseline_cal_year_22016-2017							0.0448	-0.1014 – 0.1909	0.548
baseline_cal_year_22018-2019							0.1330	-0.1891 – 0.4551	0.418
time_since_entry:baseline_cal_year_22006-2007							0.0175	0.0028 – 0.0322	0.020
time_since_entry:baseline_cal_year_22008-2009							0.0251	0.0102 – 0.0401	0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22010-2011							0.0317	0.0165 – 0.0469	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22012-2013							0.0421	0.0235 – 0.0607	<0.001
time_since_entry:baseline_cal_year_22014-2015							0.0324	0.0077 – 0.0572	0.010
time_since_entry:baseline_cal_year_22016-2017							0.0808	0.0290 – 0.1327	0.002
time_since_entry:baseline_cal_year_22018-2019							-0.0569	-0.2072 – 0.0933	0.458
Random Effects
σ2	0.25			0.23			0.20
τ00	0.29 SUBJECT			0.30 SUBJECT			0.21 SUBJECT
τ11	0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry			0.00 SUBJECT.time_since_entry
ρ01	0.05 SUBJECT			0.02 SUBJECT			0.14 SUBJECT
ICC	0.68			0.67			0.60
N	2124 SUBJECT			650 SUBJECT			1519 SUBJECT
Observations	12708			3672			6663
Marginal R2 / Conditional R2	0.209 / 0.745			0.189 / 0.733			0.187 / 0.679