1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Ginjal merupakan organ penting yang berfungsi untuk mencegah
penumpukan limbah dan mengontrol keseimbangan cairan dalam tubuh,
menjaga kestabilan kadar elektrolit seperti natrium, kalium dan fosfat,
serta menghasilkan hormon dan enzim yang membantu menontrol tekanan
darah, memproduksi sel darah merah dan menjaga tulang tetap kuat
(Kemenkes, 2017). Ginjal dapat mengalami gangguan dimana ketika tubuh
tidak mampu memelihara metabolisme dan gagal dalam menjaga keseimbangan
cairan dan elektrolit. Ketika gangguan ini bersifat progresif dan sulit
pulih kembali, keadaan in didefinisikan sebagai gagal ginjal kronik
(CGK). Terdapat beberapa cara dalam mengatasi CGK, salah satunya dengan
melakukan transplantasi ginjal.
Transplantasi ginjal merupakan pilihan pengobatan untuk pasien yang
memiliki penyakit ginjal stadium akhir, pasien dengan transplantasi
memiliki harapan hidup lebih lama dengan kualitas hidup yang lebih baik
dibandingkan dengan pasien dialisis. Setelah mendapatkan ginjal dari
pendonor, pasien akan menjalani rangkaian tes untuk memastikan ginjal
tersebut cocok dengan golongan darah dan jaringan tubuh pasien. Hal ini
penting dilakukan untuk mencegah kemungkinan terjadinya reaksi penolakan
tubuh terhadap ginjal tersebut. Maka untuk melihat faktor apa saja yang
mempengaruhi ketahanan pasien transplantasi ginjal akan dilakukan
analisis survival.
Analisis survival merupakan suatu metode statistik yang berkaitan dengan
waktu, yaitu dimulai dari time origin atau start point
sampai pada suatu kejadian khusus (failure event/end point)
(Erna 2012). Pada penelitian ini, metode yang digunakan adalah Regresi
Cox Stratified.
Model cox stratified digunakan untuk mengetahui variabel-variabel yang
berpengaruh terhadap waktu ketahanan pada kejadian berulang tidak
identik dengan menggunakan Uji Partial Likelihood Ratio, uji
Wald, dan Uji Asumsi Proportional hazard.
Rumusan masalah dari penelitian ini adalah faktor apa saja yang
mempengaruhi ketahanan pasien transplantasi ginjal. Adapun tujuan dari
penelitian ini yaitu untuk mengetahui faktor apa saja yang mempengaruhi
ketahanan pasien transplantasi ginjal. Manfaat dari penelitian ini,
yaitu dapat menerapkan analisis survival khususnya regresi cox
stratified pada kasus yang nyata seperti kasus transplantasi ginjal, dan
dapat memperoleh pengetahuan terkait transplantasi ginjal beserta
faktor-faktor yang mempengaruhinya.
2 SOURCE CODE
2.1 Library yang Dibutuhkan
> library(survival)
> library(readxl)
> library(flexsurv)Packages survival digunakan untuk melakukan analisis
survival pada data, Packages readxl digunakan untuk
mengimpor data ke R studio berupa file excel pada perangkat, dan
Packages flexsurv digunakan untuk membentuk plot
survival.
2.2 Data
Data yang digunakan merupakan data sekunder sebanyak 250 sampel. Berikut ilustrasi data yang digunakan.
> library(readxl)
> ginjal<-read_xls("ganjil.xls")
> ginjal
# A tibble: 250 x 11
No Month Fail Umur Sex Dialy DBT PTX Blood MIS ALG
<dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>
1 1 12 1 32 0 105 0 0 14 1 0
2 2 1 1 40 0 12 0 0 14 1 0
3 3 9 1 45 0 26 1 0 14 1 0
4 4 28 1 22 1 167 0 0 14 1 0
5 5 3 1 25 0 0 0 0 14 1 0
6 6 1 1 42 1 0 0 0 14 1 0
7 7 8 1 24 0 0 0 0 14 1 0
8 8 2 1 32 0 0 0 0 14 1 1
9 9 40 1 25 1 210 0 1 14 1 0
10 10 5 1 22 1 82 0 0 20 1 1
# ... with 240 more rowsVariabel:
Variabel respon :
T = Waktu pasien transplantasi ginjal bertahan hidup (bulan)
Status Sensor:
0 = waktu survival tersensor
1 = waktu survival tidak tersensor
Variabel prediktor :
x1 = Umur pasien transplantasi ginjal (bulan)
x2 = Sex (Jenis Kelamin pasien):
0 = pria
1 = wanita
x3 = Dialy /Durasi hemodialisis prior untuk transplantasi (hari)
x4 = DBT (pasien yang juga penderita diabetes):
0 = tidak
1 = iya
x5 = PTX(Nomor transplantasi prior)
x6 = Blood (banyaknya trasfusi darah)
x7 = MIS (skor ketidaksesuaian)
x8 = ALG/penggunaan ALG (obat penghilang imun):
0 = iya
1 = tidak
Data pasien transplantasi ginjal dipanggil dengan fungsi
read_xls karena data berupa file excel dengan format file
.xls
2.3 Statistika Deskriptif
Grafik Survival
> library(flexsurv)
> plot(flexsurvreg(Surv(Month,Fail)~Sex+Umur+DBT+PTX+ALG+Dialy+Blood+MIS, dist="exponential", data = ginjal),col="deeppink",type = "survival")
Packages flexsurv diaktifkan untuk membentuk plot
survival.
Grafik Hazard
> plot(flexsurvreg(Surv(Month,Fail)~Sex+Umur+DBT+PTX+ALG+Dialy+Blood+MIS, dist="exponential", data = ginjal),col="red", type="hazard")
Fungsi flexsurv digunakan untuk membentuk plot
Hazard
> summary(ginjal$Month)
Min. 1st Qu. Median Mean 3rd Qu. Max.
1.00 7.00 19.00 23.53 37.00 60.00 Fungsi summary digunakan untuk meringkas data menjadi 5
angka penting.
Histogram
> hist(ginjal$Month)
Histogram dibentuk dengan menggunakan fungsi hist untuk
mengetahui frekuensi waktu survival pasien transplantasi ginjal.
2.4 Diagram Alir
Diagram alir penelitian
2.5 Estimasi Parameter Model Cox Proportional Hazard
> coxph(Surv(Month,Fail)~Umur+Sex+Dialy+DBT+PTX+Blood+MIS+ALG, data = ginjal)
Call:
coxph(formula = Surv(Month, Fail) ~ Umur + Sex + Dialy + DBT +
PTX + Blood + MIS + ALG, data = ginjal)
coef exp(coef) se(coef) z p
Umur 0.0171919 1.0173405 0.0080213 2.143 0.0321
Sex 0.0961753 1.1009521 0.1922208 0.500 0.6168
Dialy -0.0001158 0.9998842 0.0002089 -0.554 0.5795
DBT 0.0007384 1.0007387 0.2342116 0.003 0.9975
PTX 0.0780317 1.0811570 0.2832485 0.275 0.7829
Blood 0.0125349 1.0126138 0.0064898 1.931 0.0534
MIS 0.1868411 1.2054357 0.1248009 1.497 0.1344
ALG -1.1469622 0.3176001 0.2203868 -5.204 1.95e-07
Likelihood ratio test=35.21 on 8 df, p=2.449e-05
n= 250, number of events= 123 Digunakan fungsi coxph untuk menduga model cox
Proportional Hazard
Uji partial likelihood
Uji dilakukan dengan melihat p-value pada hasil analisis
cox Proportional Hazard yang telah dilakukan sebelumnya.
2.6 Pengujian Parameter
Uji Wald
Uji dilakukan dengan melihat p-value pada masing-masing
variabel pada hasil analisis cox Proportional Hazard yang telah
dilakukan sebelumnya.
Selanjutnya dilakukan estimasi parameter dengan dua variabel yang
berpengaruh sebagai berikut
> coxph(Surv(Month,Fail)~Umur+ALG, data = ginjal)
Call:
coxph(formula = Surv(Month, Fail) ~ Umur + ALG, data = ginjal)
coef exp(coef) se(coef) z p
Umur 0.017680 1.017837 0.007256 2.437 0.0148
ALG -1.126053 0.324311 0.202525 -5.560 2.7e-08
Likelihood ratio test=28.65 on 2 df, p=6.011e-07
n= 250, number of events= 123 2.7 Pengujian Asumsi Propotional Hazard
> cox.zph(coxph(Surv(Month,Fail)~Umur+ALG, data = ginjal))
chisq df p
Umur 4.482 1 0.034
ALG 0.258 1 0.611
GLOBAL 4.493 2 0.106Digunakan fungsi cox.zph untuk menguji asumsi
Proportional Hazard yang dilihat dari p-value
masing-masing variabel.
2.8 Stratifikasi Variabel
\[ 1, \mbox{jika umur} \le\mbox{40 bulan} \] \[ 0, \mbox{jika umur} >\mbox{40 bulan} \]
> baru<-read_xls("ginjal.xls")
> baru
# A tibble: 250 x 11
No Month Fail Umur Sex Dialy DBT PTX Blood MIS ALG
<dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>
1 1 12 1 1 0 105 0 0 14 1 0
2 2 1 1 1 0 12 0 0 14 1 0
3 3 9 1 0 0 26 1 0 14 1 0
4 4 28 1 1 1 167 0 0 14 1 0
5 5 3 1 1 0 0 0 0 14 1 0
6 6 1 1 0 1 0 0 0 14 1 0
7 7 8 1 1 0 0 0 0 14 1 0
8 8 2 1 1 0 0 0 0 14 1 1
9 9 40 1 1 1 210 0 1 14 1 0
10 10 5 1 1 1 82 0 0 20 1 1
# ... with 240 more rows2.9 Model Regresi Cox Stratified tanpa interaksi
> regcoxstr1 = coxph(Surv(Month,Fail)~ALG+strata(Umur), data = baru, method = "exact")
> summary(regcoxstr1)
Call:
coxph(formula = Surv(Month, Fail) ~ ALG + strata(Umur), data = baru,
method = "exact")
n= 250, number of events= 123
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
ALG -1.1034 0.3317 0.2050 -5.381 7.39e-08 ***
---
Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
ALG 0.3317 3.014 0.222 0.4958
Concordance= 0.595 (se = 0.021 )
Likelihood ratio test= 24.95 on 1 df, p=6e-07
Wald test = 28.96 on 1 df, p=7e-08
Score (logrank) test = 31.68 on 1 df, p=2e-08Digunakan fungsi coxph untuk menduga model cox
Stratified dengan strata umur pasien.
Uji Partial Likelihood
Uji dilakukan dengan melihat p-value pada hasil analisis
cox Proportional Hazard yang telah dilakukan sebelumnya.
Uji Asumsi Proportional Hazard
> cox.zph(regcoxstr1)
chisq df p
ALG 0.113 1 0.74
GLOBAL 0.113 1 0.74Digunakan fungsi cox.zph untuk menguji asumsi
Proportional Hazard yang dilihat dari p-value
masing-masing variabel.
3 HASIL DAN PEMBAHASAN
3.1 Statistika Deskriptif
Grafik Survival
> library(flexsurv)
> plot(flexsurvreg(Surv(Month,Fail)~Sex+Umur+DBT+PTX+ALG+Dialy+Blood+MIS, dist="exponential", data = ginjal),col="deeppink",type = "survival")
Bedasarkan grafik diatas, diketahui bahwa kurva survival berdistribusi
eksponensial cenderung miring ke kanan dan melandai, dimana waktu
survival pasien transplantasi ginjal terlama adalah sekitar 60 bulan dan
peluang kegagalan hidup penderita ginjal terjadi pada bulan ke 25 – 27,
28 – 30, 49 sampai 51.
Grafik Hazard
> plot(flexsurvreg(Surv(Month,Fail)~Sex+Umur+DBT+PTX+ALG+Dialy+Blood+MIS, dist="exponential", data = ginjal),col="red", type="hazard")
Dari grafik diatas dapat dilihat bahwa jika semakin besar nilai t(bulan)
maka fungsi hazard semakin besar. Hal ini menunjukkan bahwa pasien
transplantasi ginjal yang memiliki nilai t (bulan) yang besar mempunyai
resiko kematian semakin besar dibandingkan pasien dengan dengan nilai t
(bulan) yang lebih kecil.
> summary(ginjal$Month)
Min. 1st Qu. Median Mean 3rd Qu. Max.
1.00 7.00 19.00 23.53 37.00 60.00 Dari ringkasan data waktu(bulan) survival pasien transplantasi ginjal diketahui bahwa waktu survival terpendek adalah 1 bulan dan waktu survival terpanjang adalah 60 bulan atau 5 tahun. Rata-rata waktu survival adalah 23,53 bulan
Histogram
> hist(ginjal$Month)
Dari histogram diatas dapat dilihat bahwa frekuensi waktu survival
tertinggi pada bulan ke-0 hingga 5 sebanyak 47 pasien, lalu frekuensi
pada bulan ke-6 hingga 10 sebanyak 39 pasien, selanjutnya frekuensi
waktu survival pada bulan ke-20 hingga 60 terlihat konstan.
3.2 Estimasi Parameter Model Cox Proportional Hazard
> coxph(Surv(Month,Fail)~Umur+Sex+Dialy+DBT+PTX+Blood+MIS+ALG, data = ginjal)
Call:
coxph(formula = Surv(Month, Fail) ~ Umur + Sex + Dialy + DBT +
PTX + Blood + MIS + ALG, data = ginjal)
coef exp(coef) se(coef) z p
Umur 0.0171919 1.0173405 0.0080213 2.143 0.0321
Sex 0.0961753 1.1009521 0.1922208 0.500 0.6168
Dialy -0.0001158 0.9998842 0.0002089 -0.554 0.5795
DBT 0.0007384 1.0007387 0.2342116 0.003 0.9975
PTX 0.0780317 1.0811570 0.2832485 0.275 0.7829
Blood 0.0125349 1.0126138 0.0064898 1.931 0.0534
MIS 0.1868411 1.2054357 0.1248009 1.497 0.1344
ALG -1.1469622 0.3176001 0.2203868 -5.204 1.95e-07
Likelihood ratio test=35.21 on 8 df, p=2.449e-05
n= 250, number of events= 123 Sehingga diperoleh estimasi model cox Proportional Hazard
dengan metode partial likelihood sebagai berikut:
\[
h(t,X)=h_0(t)
exp(0,0171X_1+0,0961X_2-0,0001X_3+0,0007X_4+0,078X_5+0,0125X_6+0,1868X_7-1,1469X_8)
\] Uji partial likelihood
Untuk mengetahui apakah model diatas sudah tepat, maka dilakukan uji
partial ratio likelihood. Hipotesis yang digunakan untuk uji
partial ratio likelihood sebagai berikut:
\[
H_0: \beta_j=0, j=1,...,p \mbox{(model tidak sesuai)}
\] \[
H_1: \exists \beta_j\ne0, j=1,...,p \mbox{(model sesuai)}
\] Diperoleh p-value sebesar 0. Karena p-value
< \(\alpha\), maka H0
ditolak. Sehingga disimpulkan model telah sesuai.
3.3 Pengujian Parameter
Uji Wald
Dalam pengujian parameter dilakukan uji wald untuk mengetahui
variabel-variabel yang berpengaruh siginifikan dalam pembentukan model
Cox Proportional Hazard dengan hipotesis:
\[
H_0: \beta_j=0, j=1,...,p
\] \[
H_1: \beta_j\ne0, j=1,...,p
\]
Variabel yang berpengaruh signifikan adalah X1 (umur) dan
X8 (ALG), karena p-value < \(\alpha\)
Selanjutnya dilakukan estimasi parameter dengan dua variabel yang
berpengaruh sebagai berikut
> coxph(Surv(Month,Fail)~Umur+ALG, data = ginjal)
Call:
coxph(formula = Surv(Month, Fail) ~ Umur + ALG, data = ginjal)
coef exp(coef) se(coef) z p
Umur 0.017680 1.017837 0.007256 2.437 0.0148
ALG -1.126053 0.324311 0.202525 -5.560 2.7e-08
Likelihood ratio test=28.65 on 2 df, p=6.011e-07
n= 250, number of events= 123 Diperoleh model Cox Proportional Hazard
\[
h(t,X)=h_0(t) exp(0,0176X_1-1,126X_8)
\]
3.4 Pengujian Asumsi Propotional Hazard
> cox.zph(coxph(Surv(Month,Fail)~Umur+ALG, data = ginjal))
chisq df p
Umur 4.482 1 0.034
ALG 0.258 1 0.611
GLOBAL 4.493 2 0.106Hipotesis:
\[
H_0: \rho=0 \mbox{(Asumsi proportional hazard terpenuhi)}
\] \[
H_1: \rho\ne0 \mbox{(Asumsi proportional hazard tidak terpenuhi)}
\] X1(umur) memiliki p-value < \(\alpha\), maka disimpulkan X1
tidak memenuhi Asumsi proportional hazard, sehingga
X1 akan digunakan sebagai strata.
3.5 Stratifikasi Variabel
variabel 1 akan digunakan sebagai strata dengan mengubah variabel
kontinu menjadi variabel kategori dengan 2 kategori, yaitu umur diatas
rata-rata dan dibawah rata-rata. Dengan rata-rata umur = 40,15 yg
dibulatkan menjadi 40 bulan.
\[
1, \mbox{jika umur} \le\mbox{40 bulan}
\] \[
0, \mbox{jika umur} >\mbox{40 bulan}
\]
> baru<-read_xls("ginjal.xls")
> baru
# A tibble: 250 x 11
No Month Fail Umur Sex Dialy DBT PTX Blood MIS ALG
<dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>
1 1 12 1 1 0 105 0 0 14 1 0
2 2 1 1 1 0 12 0 0 14 1 0
3 3 9 1 0 0 26 1 0 14 1 0
4 4 28 1 1 1 167 0 0 14 1 0
5 5 3 1 1 0 0 0 0 14 1 0
6 6 1 1 0 1 0 0 0 14 1 0
7 7 8 1 1 0 0 0 0 14 1 0
8 8 2 1 1 0 0 0 0 14 1 1
9 9 40 1 1 1 210 0 1 14 1 0
10 10 5 1 1 1 82 0 0 20 1 1
# ... with 240 more rowsSetelah itu dibentuk model Regresi Cox Stratified.
3.6 Model Regresi Cox Stratified tanpa interaksi
> regcoxstr1 = coxph(Surv(Month,Fail)~ALG+strata(Umur), data = baru, method = "exact")
> summary(regcoxstr1)
Call:
coxph(formula = Surv(Month, Fail) ~ ALG + strata(Umur), data = baru,
method = "exact")
n= 250, number of events= 123
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
ALG -1.1034 0.3317 0.2050 -5.381 7.39e-08 ***
---
Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
ALG 0.3317 3.014 0.222 0.4958
Concordance= 0.595 (se = 0.021 )
Likelihood ratio test= 24.95 on 1 df, p=6e-07
Wald test = 28.96 on 1 df, p=7e-08
Score (logrank) test = 31.68 on 1 df, p=2e-08Uji Partial Likelihood
Diperoleh p-value sebesar 0. Karena p-value < \(\alpha\), maka H0 ditolak.
Sehingga disimpulkan model telah sesuai.
Uji Asumsi Proportional Hazard
> cox.zph(regcoxstr1)
chisq df p
ALG 0.113 1 0.74
GLOBAL 0.113 1 0.74X8 (ALG) memiliki p-value > \(\alpha\), maka disimpulkan X8 telah memenuhi Asumsi proportional hazard.
Berdasarkan uji partial likelihood dan pengujian asumsi
Proportional Hazard disimpulkan bahwa model akhir Regresi Cox
Stratified tanpa interaksi sebagai berikut
\[
h_s(t,X)=h_0(t) exp(-1.1034X_8)
\] \[
h_s(t,X)=h_0(t)0.3317X_8
\] Persamaan diatas menunjukkan nilai \(exp(\beta_j)\) adalah pengaruh variabel
terikat terhadap fungsi hazard sebagai berikut: Pasien transplantasi
ginjal yang tidak menggunakan obat penghilang imun memiliki peluang
meninggal 0,3317 kali lebih besar dibandingkan dengan pasien yang
menggunakan obat penghilang imun.
3.7 Kesimpulan
Model Cox Stratifed merupakan model yang dapat digunakan untuk mengetahui variabel-variabel yang berpengaruh terhadap waktu survival pada kejadian berulang tidak identik. Berdasarkan Uji Partial Likelihood Ratio, Uji Wald, dan Uji Asumsi Proportional Hazard, diketahui bahwa terdapat satu faktor yang berpengaruh signifikan terhadap lamanya survival pasien transplantasi ginjal, yaitu ALG atau penggunaan obat penghilang imun. Pasien transplantasi ginjal yang tidak menggunakan obat penghilang imun memiliki peluang meninggal 0,3317 kali lebih besar dibandingkan dengan pasien yang menggunakan obat penghilang imun.
4 DAFTAR PUSTAKA
Pahlevi, M. R. & Wuryandari, T. 2016. Model Regresi Cox
Stratified Pada data Ketahanan. Jurnal Gaussian 5(3):
455-464.
Walpole dan Myers. 1995. Ilmu Peluang dan Statistika untuk Insinyur
dan ilmuwan. Bandung: ITB. Lee, E. T., & Wang, J. 2003.
Statistical methods for survival data analysis. John Wiley
& Sons: Canada.
Jenkins, S. P. 2005. Survival Analysis. Unpublished Manuscrip:
New York.
Fitriana, R. 2016. Analisis Survival Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi
Lama Studi Mahasiswa Pendidikan Matematika Angkatan 2010 Dengan Metode
Regresi Cox Proportional Hazard. (Doctoral dissertation,
UNIVERSITAS NEGERI SEMARANG). p. 3.
Ernawatiningsih, N. P. L. 2012. Analisis Survival Dengan Model
Regresi Cox Study Kasus: Pasien Demam Berdarah Dengue di Rumah Sakit
Haji Surabaya. Jurnal Matematika 2(2): 26.