Taller Análisis de la heterogeneidad de los efectos l

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Actividad 1

Evalúe el efecto de la exposición a tabaquismo, sobre la relación entre tabaquismo y el desarrollo de cáncer. Los autores suponen que la exposición a asbesto puede interactuar con el tabaquismo.

Las variables están codificadas como 0: ausencia, 1: Presencia

1.1 Análisis estratificado de Mantel-Haenszel

Odds Ratio Crudo para tabaquismo y cáncer de pulmón

En la explicación del comando de epi.2by2 en “R”, en el Ejemplo 2 se indica iniciar fijando el desenlace y la exposición como factores y estableciendo los niveles de las mismas para que las frecuencias en la tabla 2x2 se presenten en el formato convencional:

     LungCA
Smoke   1   0
    1  80 100
    0  15  90

Point estimates and 95% CIs:
-------------------------------------------------------------------
Odds ratio                                     4.80 (2.58, 8.93)
Attrib fraction (est) in the exposed (%)      79.06 (60.15, 89.57)
Attrib fraction (est) in the population (%)   66.67 (45.70, 79.54)
-------------------------------------------------------------------
Uncorrected chi2 test that OR = 1: chi2(1) = 27.143 Pr>chi2 = <0.001
Fisher exact test that OR = 1: Pr>chi2 = <0.001
 Wald confidence limits
 CI: confidence interval
 * Outcomes per 100 population units 

 Measures of association strength:
 The exposure odds among cases was 4.8 (95% CI 2.58 to 8.93) times greater than exposure odds among controls. 

 Measures of effect in the exposed:
 79.1% of outcomes in the exposed were attributable to exposure (95% CI 60.1% to 89.6%). 

 Measures of effect in the population:
 66.7% of outcomes in the population were attributable to exposure (95% CI 45.7% to 79.5%). 

Medidas de fuerza de asociación:

Odds de CA para los fumadores: 80/100 = 0.8 Odds de CA para no fumadores: 15/90 = 0.167 Odds Ratio: (80/100)/(15/90) = 4.8

El odds de CA de pulmonar en los pacientes fumadores es 4.8 veces el odds de CA pulmonar en los paciente que no son fumadores (95% CI 2.58 to 8.93).

Odds Ratio Cruda asbesto y cáncer de pulmón

        LungCA
Asbestos   1   0
       1  80  38
       0  15 152

Point estimates and 95% CIs:
-------------------------------------------------------------------
Odds ratio                                     21.33 (11.07, 41.12)
Attrib fraction (est) in the exposed (%)      95.24 (90.60, 97.72)
Attrib fraction (est) in the population (%)   80.26 (68.43, 87.66)
-------------------------------------------------------------------
Uncorrected chi2 test that OR = 1: chi2(1) = 107.631 Pr>chi2 = <0.001
Fisher exact test that OR = 1: Pr>chi2 = <0.001
 Wald confidence limits
 CI: confidence interval
 * Outcomes per 100 population units 

 Measures of association strength:
 The exposure odds among cases was 21.33 (95% CI 11.07 to 41.12) times greater than exposure odds among controls. 

 Measures of effect in the exposed:
 95.2% of outcomes in the exposed were attributable to exposure (95% CI 90.6% to 97.7%). 

 Measures of effect in the population:
 80.3% of outcomes in the population were attributable to exposure (95% CI 68.4% to 87.7%). 

Medidas de fuerza de asociación:

Odds de expuestos a asbeto frente al CA: 80/38 = 2.1053 Odds de no expuestos a asbesto frente al CA: 15/152 = 0.0987 Odds ratio: (80/38)/(15/152) = 21.3333

El odds de CA de pulmonar en los pacientes con exposición a asbestos es de 21.33 veces el odds de CA pulmonar de los pacientes sin exposición a asbestos (95% CI 11.07 to 41.12).

Tabla de contingencia estratificada a la exposición o no a asbestos

, , ASBESTOS = 1

     LUNGCA
SMOKE  1  0
    1 75 20
    0  5 18

, , ASBESTOS = 0

     LUNGCA
SMOKE  1  0
    1  5 80
    0 10 72

Resultados de los Odds Ratio por niveles de la covariable

Point estimates and 95% CIs:
-------------------------------------------------------------------
Odds ratio (crude)                             4.80 (2.58, 8.93)
Odds ratio (M-H)                               2.41 (1.25, 4.66)
Odds ratio (crude:M-H)                         1.99
Attrib fraction (est) in the exposed (%)      0.79 (0.61, 0.89)
Attrib fraction (est) in the population (%) * 0.67 (0.58, 0.79)
-------------------------------------------------------------------
 Woolf test of homogeneity of ORs: chi2(1) = 17.765 Pr>chi2 = <0.001
 Test that M-H adjusted OR = 1:  chi2(1) = 8.434 Pr>chi2 = 0.002
 Wald confidence limits
 M-H: Mantel-Haenszel; CI: confidence interval
 * Outcomes per 100 population units 

 Measures of association strength:
 If we don't account for confounding exposure odds among cases was 4.8 (95% CI 2.58 to 8.93) times greater than the exposure odds among controls. After accounting for confounding exposure odds among cases was 2.41 (95% CI 1.25 to 4.66) times greater than the exposure odds among controls. 

 Measures of effect in the exposed:
 79.2% of outcomes in the exposed were attributable to exposure (95% CI 61.5% to 88.7%). 

 Measures of effect in the population:
 66.7% of outcomes in the population were attributable to exposure (95% CI 58.5% to 78.9%). 

Según los resultados anteriores, ¿Considera que hay homogeneidad o heterogeneidad de los efectos para la relación entre tabaquismo y ca de pulmón? ¿Qué tipo de interacción se presenta: cuantitativa o cualitativa? Explique.

Odds ratio (crude) 4.80 (2.58, 8.93) Odds ratio (M-H) 2.41 (1.25, 4.66)

El asbesto en este caso se comporta como un factor de interacción y no se busca controlar, sino que se debe evidenciar y reportar. La relación entre el consumo de cigarrillo y la exposición a asbesto es de interacción porque este último no tiene relación con el primero.

Existe heterogeneidad de los efectos de la covariable porque los OR son diferentes entre los estratos (exposición o no a asbestos): * Si se tiene en cuenta el asbesto como factor de en cuenta el asbesto (factor de interacción), el odds de CA pulmonar en los fumadores es 4.8 (95% CI 2.58 a 8.93) el odds de CA de pulmón en los no fumadores.
* Si no se tiene en cuenta el asbesto, el odds de CA de pulmón en los fumadores es 2.41 (95% CI 1.25 a 4.66) el odds de CA pulmonar en los no fumadores.

Dicha interacción es cuantitativa pues ambos OR estan en la misma dirección en cada estrato de la variable modificadora, en este caso ambos son mayor que 1. Además se considera una interacción cuantitativa-positiva, ya que la presencia de la variable de exposición a asbestos aumenta el efecto de la exposición al cigarrillo, es decir estas variables tienen una relación sineérgica.

1.2 Resultados del análisis de Mantel Haneszel. Test de homogeneidad y test de M-H OR=1.

Point estimates and 95% CIs:
-------------------------------------------------------------------
Odds ratio (crude)                             4.80 (2.58, 8.93)
Odds ratio (M-H)                               2.41 (1.25, 4.66)
Odds ratio (crude:M-H)                         1.99
Attrib fraction (est) in the exposed (%)      0.79 (0.61, 0.89)
Attrib fraction (est) in the population (%) * 0.67 (0.58, 0.79)
-------------------------------------------------------------------
 Woolf test of homogeneity of ORs: chi2(1) = 17.765 Pr>chi2 = <0.001
 Test that M-H adjusted OR = 1:  chi2(1) = 8.434 Pr>chi2 = 0.002
 Wald confidence limits
 M-H: Mantel-Haenszel; CI: confidence interval
 * Outcomes per 100 population units 

 Measures of association strength:
 If we don't account for confounding exposure odds among cases was 4.8 (95% CI 2.58 to 8.93) times greater than the exposure odds among controls. After accounting for confounding exposure odds among cases was 2.41 (95% CI 1.25 to 4.66) times greater than the exposure odds among controls. 

 Measures of effect in the exposed:
 79.2% of outcomes in the exposed were attributable to exposure (95% CI 61.5% to 88.7%). 

 Measures of effect in the population:
 66.7% of outcomes in the population were attributable to exposure (95% CI 58.5% to 78.9%). 

1.2.1. Desde el enfoque de la significación estadística, asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, ¿qué sugiere el test de homogeneidad de Woolf?

El test Chi2 de Woolf arroja un resultado de 17.76 con una nivel p < 0.001. Desde el enfoque de significación estadística indica que se rechaza la H0 de homogeneidad entre los OR de los estratos y sugiere heterogeneidad, lo que confirma lo anotado anteriormente según el valor del OR.

1.2.2. ¿Con base en lo anterior, es adecuada la presentación en un informe científico la Odds ratio (M-H)=2.41? En caso de que se pudiera presentar ¿Como se interpretaría este valor?

No es adecuado la presentación del OR (M-H) = 2.41 porque como se mencionó anteriormente la variable no es de confusión, además los OR son diferentes en los estratos y el test de homogeneidad confirmó heterogeneidad, lo que contraindica el cálculo mismo. Sin embargo, si se fuera presentar se podría indicar que en pacientes fumadores la odds de sufrir CA de pulmón en los expuestos a asbestos es de 2.41 veces la odds presentarlo los no fumadores que no presentan exposición a asbestos (95% CI 1.25 to 4.66).

1.2.3. ¿En que condiciones se puede presentar este resultado (Odds ratio (M-H)?

El resultado del OR (M-H) se puede presentar cuándo se desea ajustar una variable de confusión, cuándo en el análisis por factores hay homogeneidad entre los OR, cuándo la variable de confusión no está en la cadena causal y cuándo no hay colinealidad.

1.2.4. Desde el enfoque de la significación estadística, asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, ¿qué sugiere el test de Mantel-Hanenszel para el OR ajustado bajo hipótesis nula de 1?

Ho: El OR ajustado es igual 1 H1: El OR ajustado es diferente de 1 (Dos colas)

Desde el enfoque de significación estadística, un valor de asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, se puede indicar que el cumplimiento de p < 0.05 rechaza Ho a favor de H1, indicando heterogeneidad entre los OR ajustados.

Para nuestro caso se arrojo: Test that M-H adjusted OR = 1: chi2(1) = 8.434 Pr>chi2 = 0.002. Como valor-P=0.002, concluimos que el OR ajustado para los expuestos a asbesto es diferente al OR ajustado para los no expuestos a asbesto.

Actividad 2

Con base en la información del estudio de bajo peso al nacer evalúe si para la relación consumo de tabaco durante el embarazo y el bajo peso al nacer, se presenta interacción positiva o negativa, teniendo en cuenta si la madre está o no casada (mmarried), y si la madre es o no extranjera (foreign: 0 Americana, 1 Latina).

Generación de etiquetas en las variables

    bweight           mmarried                mhisp     
 Min.   : 340   notmarried:1394   No-Madre Latina:4484  
 1st Qu.:3033   married   :3248   Madre Latina   : 158  
 Median :3390                                           
 Mean   :3362                                           
 3rd Qu.:3725                                           
 Max.   :5500                                           
                                                        
     fhisp           foreign          alcohol    
 nofhisp:4470   noforeign:4394   noalcohol:4492  
 fhisp  : 172   foreign  : 248   alcohol  : 150  
                                                 
                                                 
                                                 
                                                 
                                                 
       deadkids         mage           medu     
 nodeadkids:3438   Min.   :13.0   Min.   : 0.0  
 deadkids  :1204   1st Qu.:22.0   1st Qu.:12.0  
                   Median :26.0   Median :12.0  
                   Mean   :26.5   Mean   :12.7  
                   3rd Qu.:30.0   3rd Qu.:14.0  
                   Max.   :45.0   Max.   :17.0  
                                                
      fage           fedu        nprenatal   
 Min.   : 0.0   Min.   : 0.0   Min.   : 0.0  
 1st Qu.:24.0   1st Qu.:12.0   1st Qu.: 9.0  
 Median :28.0   Median :12.0   Median :11.0  
 Mean   :27.3   Mean   :12.3   Mean   :10.8  
 3rd Qu.:33.0   3rd Qu.:14.0   3rd Qu.:13.0  
 Max.   :60.0   Max.   :17.0   Max.   :40.0  
                                             
    monthslb         order      
 Min.   :  0.0   Min.   : 0.00  
 1st Qu.:  0.0   1st Qu.: 1.00  
 Median : 13.0   Median : 2.00  
 Mean   : 23.1   Mean   : 1.89  
 3rd Qu.: 35.0   3rd Qu.: 2.00  
 Max.   :272.0   Max.   :12.00  
                                
                         msmoke          mbsmoke    
 0 cigarettes daily         :3778   nonsmoker:3778  
 1-5 cigarettes daily       : 200   smoker   : 864  
 6-10 cigarettes daily      : 337                   
 11 or more cigarettes daily: 327                   
                                                    
                                                    
                                                    
    mrace         frace      prenatal   birthmonth  
 other : 740   other : 865   0:  70   6      : 455  
 mwhite:3902   fwhite:3777   1:3720   8      : 443  
                             2: 697   9      : 404  
                             3: 155   3      : 393  
                                      7      : 388  
                                      5      : 386  
                                      (Other):2173  
  lbweight          fbaby        prenatal1    
 nolbw:4362   no       :2609   Min.   :0.000  
 lbw  : 280   firstbaby:2033   1st Qu.:1.000  
                               Median :1.000  
                               Mean   :0.801  
                               3rd Qu.:1.000  
                               Max.   :1.000  
                                              

2.1 Interacción con estado civil (mmarried): Madre casada o no.

2.1.1 Tabla estratificada

, , Married = notmarried

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker      55   400
  nonsmoker   85   854

, , Married = married

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker      40   369
  nonsmoker  100  2739

2.1.2 Evaluación de la homogeneidad o heterogeneidad de los efectos

Resultados M-H

Point estimates and 95% CIs:
-------------------------------------------------------------------
Odds ratio (crude)                             2.40 (1.85, 3.11)
Odds ratio (M-H)                               1.89 (1.45, 2.46)
Odds ratio (crude:M-H)                         1.27
Attrib fraction (est) in the exposed (%)      0.58 (0.46, 0.68)
Attrib fraction (est) in the population (%) * 0.20 (0.18, 0.22)
-------------------------------------------------------------------
 Woolf test of homogeneity of ORs: chi2(1) = 8.315 Pr>chi2 = 0.004
 Test that M-H adjusted OR = 1:  chi2(1) = 23.630 Pr>chi2 = <0.001
 Wald confidence limits
 M-H: Mantel-Haenszel; CI: confidence interval
 * Outcomes per 100 population units 

 Measures of association strength:
 If we don't account for confounding exposure odds among cases was 2.4 (95% CI 1.85 to 3.11) times greater than the exposure odds among controls. After accounting for confounding exposure odds among cases was 1.89 (95% CI 1.45 to 2.46) times greater than the exposure odds among controls. 

 Measures of effect in the exposed:
 58.3% of outcomes in the exposed were attributable to exposure (95% CI 46% to 67.8%). 

 Measures of effect in the population:
 19.8% of outcomes in the population were attributable to exposure (95% CI 17.9% to 22.5%). 

2.1.3 Según los resultados anteriores, ¿considera que hay homogeneidad o heterogeneidad de los efectos para la relación tabaquismo y bajo peso al nacer? ¿Qué tipo de interacción se presenta: cuantitativa o cualitativa? Explique

Al evaluar los OR estratificados por el estado civil se puede interpretar que entre los pacientes solteros (notmarried) y con hábito de fumar, el odds de desarrollar bajo peso al nacer es de 1.38 veces el odds desarrollar bajo peso al nacer en pacientes no fumadores, sin embargo, este mismo OR tiene un IC que atraviesa la unidad y por lo tanto no es posible interpretar adecuadamente la relacion de interacción entre las variables. Por otra parte, en paciente casados (marrried) con hábito de fumar, el odds de desarrollar bajo peso al nacer es de 2.96 veces el odds desarrollar bajo peso al nacer en pacientes no fumadores (95% CI 2.02 a 4.35). En este caso el IC no cruza la unidad.

Dichos OR por estratos muestran amplia diferencia, lo que indica heterogeneidad. Además, como ya se dijo uno de los OR cruza la unidad y en el otro si se muestra una asociación cambiando la dirección, por tanto se habla de una interacción cualitativa.

2.1.4 Desde el enfoque de la significación estadística, asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, ¿qué sugiere el test de homogeneidad de Woolf? ¿Está de acuerdo con la decisión estadística desde este enfoque?

El test Chi2 de Woolf arroja un resultado de 23.53 con una nivel p < 0.001. Desde el enfoque de significación estadística indica que se rechaza la H0 de homogeneidad entre los OR de los estratos y sugiere heterogeneidad, lo que confirma lo anotado anteriormente según el valor del OR.

2.1.5 Desde el enfoque de la significación estadística, asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, ¿qué sugiere el test de Mantel-Haenszel para el OR ajustado bajo hipótesis nula de 1?

Ho: El OR ajustado es igual 1 H1: El OR ajustado es diferente de 1 (Dos colas)

Desde el enfoque de significación estadística, un valor de asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, se puede indicar que el cumplimiento de p < 0.05 rechaza Ho a favor de H1, indicando heterogeneidad entre los OR ajustados.

Para nuestro caso se arrojo: Test that M-H adjusted OR = 1: chi2(1) = 8.31 Pr>chi2 = 0.004. Como valor p=0.004 (<0.05) heterogeneidad de los efectos del análisis estratificado por la variable mmarried.

2.2 Interacción con Madre latina (mhisp):

2.2.1 Tabla estratificada

, , MadreLatina = No-Madre Latina

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker      93   750
  nonsmoker  180  3461

, , MadreLatina = Madre Latina

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker       2    19
  nonsmoker    5   132

2.2.2 Resultados de los Odds Ratio por niveles de la covariable

Point estimates and 95% CIs:
-------------------------------------------------------------------
Odds ratio (crude)                             2.40 (1.85, 3.11)
Odds ratio (M-H)                               2.39 (1.85, 3.10)
Odds ratio (crude:M-H)                         1.00
Attrib fraction (est) in the exposed (%)      0.58 (0.46, 0.68)
Attrib fraction (est) in the population (%) * 0.20 (0.18, 0.22)
-------------------------------------------------------------------
 Woolf test of homogeneity of ORs: chi2(1) = 0.100 Pr>chi2 = 0.752
 Test that M-H adjusted OR = 1:  chi2(1) = 45.767 Pr>chi2 = <0.001
 Wald confidence limits
 M-H: Mantel-Haenszel; CI: confidence interval
 * Outcomes per 100 population units 

2.2.3 Según los resultados anteriores, ¿considera que hay homogeneidad o heterogeneidad de los efectos, para la relación tabaquismo y bajo peso al nacer?¿Qué tipo de interacción se presenta: cuantitativa o cualitativa? Explique

Al evaluar los OR estratificados a ser madre latina o no, se puede interpretar que entre los recien nacidos de madres no latinas y con hábito de fumar, el odds de desarrollar bajo peso al nacer es de 2.38 veces el odds desarrollar bajo peso al nacer en pacientes no fumadores hijos de madres no latinas (95% CI 1.83 a 3.09). Por otra parte recien nacidos de madres latinas y con hábito de fumar el odds de desarrollar bajo peso al nacer es de 2.77 veces el odds desarrollar bajo peso al nacer en pacientes hijos de madres no fumadores latinas (95% CI 0.50 a 15.34) . En este caso el IC cruza la unidad y tiene un amplio rango.

Dichos OR por estratos muestran amplia diferencia, lo que indica heterogeneidad. Además, como ya se dijo uno de los OR cruza la unidad y en el otro si se muestra una asociación cambiando la dirección, por tanto se habla de una interacción cualitativa.

2.2.4 Resultados del análisis de Mantel Haneszel. Test de homogeneidad y test de M-H OR=1

Ho: El OR ajustado es igual 1 H1: El OR ajustado es diferente de 1 (Dos colas)

Desde el enfoque de significación estadística, un valor de asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, se puede indicar que el cumplimiento de p < 0.05 rechaza Ho a favor de H1, indicando heterogeneidad entre los OR ajustados.

Para nuestro caso se arrojo: Test that M-H adjusted OR = 1: chi2(1) = 45.76 Pr>chi2 < 0.001. Como valor p < 0.001 (<0.05) heterogeneidad de los efectos del análisis estratificado por la variable mhisp.

2.2.5 Desde el enfoque de la significación estadística, asumiendo un alfa =0.05 para el error tipo I, ¿qué sugiere el test de homogeneidad de Woolf? ¿Está de acuerdo con la decisión estadística desde este enfoque?

El test Chi2 de Woolf arroja un resultado de 0.1 con una nivel p < 0.001. Desde el enfoque de significación estadística indica que no se rechaza la H0 de homogenedidad entre los OR de los estratos. Se sugiere entonces homogeneidad por test de Wolf aunque se contradice con los datos anteriormente mencionados.

3 Actividad 3. Comparación entre los efectos conjuntos observados y los esperados

Comparación entre los efectos conjuntos observados y los esperados del factor de riesgo A y la tercera variable Z.

3.1 Complete la tabla siguiente considerando la información suministrada para la estratificación por estado civil. Calcule el OR para el efecto de tabaquismo independiente del estado civil, el OR para el efecto del estado civil independiente del tabaquismo, y el OR conjunto. Luego calcule el OR esperado usando un modelo multiplicativo.

3.1.2 Tabla estratificada para la relación tabaquismo con bajo peso al nacer, estratificada por estado civil.

, , Married = notmarried

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker      55   400
  nonsmoker   85   854

, , Married = married

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker      40   369
  nonsmoker  100  2739

¿Qué se mide?	Z=EstadoCivilCasada (married)	A=Tabaquismo	Casos	Controles
Categoría de referencia	Ausencia	Ausencia	85	854
Efecto independiente de A	Ausencia	Presencia	55	400
Efecto independiente de Z	Presencia	Ausencia	100	2739
Efecto conjunto observado	Presencia	Presencia	40	369

3.1.3 Calcule el OR desde el Modelo multiplicativo. ¿Considera que hay interacción positiva o negativa?

Usando la regresión logística:

Tenemos:

Z=EstadoCivilCasada (married)

A=Tabaquismo

\(OR_{A=1;Z=0} = 1.38\)

\(OR_{A=0;Z=1} = 0.37\)

\(OR_{A=1;Z=1}(Observado) = 2.15\)

Calculo OR observado:

$OR_(Esperado) = 1.38*0.37 = 0.5106 $

Como el OR (Observado) > OR (Esperado), entonces tenemos un modelo multiplicativo con interacción positiva.

3.1.4 Tabla estratificada para la relación tabaquismo con bajo peso al nacer, estratificada por estado civil.

, , Married = notmarried

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker      55   400
  nonsmoker   85   854

, , Married = married

           Low BW
Smoke        lbw nolbw
  smoker      40   369
  nonsmoker  100  2739