Preface

Dalam Part 1 kami membahas penggunaan tes log-rank dan regresi Cox untuk memeriksa hubungan antara kovariat minat dan hasil kelangsungan hidup. Tetapi analisis ini bergantung pada kovariat yang diukur pada awal, yaitu, sebelum waktu tindak lanjut untuk acara dimulai. Apa yang terjadi jika Anda tertarik pada kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

Example: Tumor Response

• Anderson et al (JCO, 1983) dmenjelaskan mengapa metode tradisional seperti tes log-rank atau regresi Cox bias mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan tengara.
• Hipotesis null dalam pendekatan tengara adalah bahwa kelangsungan hidup dari tengara tidak tergantung pada status respons di tengara.
  Referensi: Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

Other Examples

Beberapa kemungkinan covariates lain yang mungkin tertarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada awal meliputi:

• tranplant failure
• graft versus host disease
• second resection
• adjuvant therapy
• compliance
• adverse events

Example BMT Dataset

Data pada 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari paket ‘SemiCompRisks’). Variabel yang menarik meliputi:

• T1 time (in days) to death or last follow-up
• delta1 death indicator; 1-Dead, 0-Alive
• TA time (in days) to acute graft-versus-host disease
• deltaA acute graft-versus-host disease indicator; 1-Developed acute graft-versus-host disease, 0-Never developed acute graft-versus-host disease
  Mari kita memuat data untuk digunakan dalam contoh di seluruh

library(SemiCompRisks)

## Loading required package: MASS

## Loading required package: survival

## Loading required package: Formula

library(DT)
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT, 
          caption = htmltools::tags$caption(
            style = 'caption-side: bottom; text-align: center;',
            htmltools::em('Table 1: The BMT data.')),
          extension = 'FixedColumns',
          options = list(scrollX = TRUE, fixedColumns = TRUE))

Landmark Method

1. Pilih waktu tetap setelah baseline sebagai waktu tengara Anda. Catatan: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum pemeriksaan data
2. Populasi subset bagi mereka yang mengikuti setidaknya sampai waktu tengara. Catatan: selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena acara yang menarik atau menyensor sebelum waktu tengara.
3. Hitung tindak lanjut dari waktu tengara dan terapkan tes peringkat log tradisional atau regresi Cox
   Dalam BMT minat data adalah dalam hubungan antara cangkok akut versus penyakit inang (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan dasar kami, atau awal tindak lanjut, waktu.

Step 1 Pilih waktu tengara

Step 2 Populasi subset bagi mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu tengara

library(tidyverse)

## -- Attaching packages --------------------------------------- tidyverse 1.3.1 --

## v ggplot2 3.3.5     v purrr   0.3.4
## v tibble  3.1.6     v dplyr   1.0.7
## v tidyr   1.2.0     v stringr 1.4.0
## v readr   2.1.2     v forcats 0.5.1

## -- Conflicts ------------------------------------------ tidyverse_conflicts() --
## x dplyr::filter() masks stats::filter()
## x dplyr::lag()    masks stats::lag()
## x dplyr::select() masks MASS::select()

lm_dat <-
  BMT %>%
  filter (T1 >= 90)

Ini mengurangi ukuran sampel kami dari 137 menjadi 122.

• Semua 15 pasien yang dikecualikan meninggal sebelum tengara 90 hari
  Minat adalah dalam hubungan antara cangkok akut versus penyakit inang (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan dasar kami, atau awal tindak lanjut, waktu.

Step 3 Hitung waktu tindak lanjut dari tengara dan terapkan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)

## Loading required package: survminer

## Loading required package: ggpubr

## 
## Attaching package: 'survminer'

## The following object is masked _by_ '.GlobalEnv':
## 
##     BMT

## The following object is masked from 'package:survival':
## 
##     myeloma

ggsurvplot(
  fit = lm_fit,
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T, 
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE)

Cox Regression

Dalam regresi Cox Anda dapat menggunakan opsi subset dalam coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak diikuti melalui waktu tengara.

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Time-dependent Cov

Alternatif untuk analisis tengara adalah penggabungan kovariat yang bergantung pada waktu. Ini mungkin lebih tepat ketika

• nilai kovariat berubah dari waktu ke waktu
• tidak ada waktu tengara yang jelas
• penggunaan landmark akan menyebabkan banyak pengecualian

Setup Time-dependent Cov

Tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang diperlukan untuk membuat dataset khusus, jadi buatlah yang disebut my_id.

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan fungsi tmerge dengan opsi fungsi event dan tdc untuk membuat dataset khusus.

• tmerge membuat dataset panjang dengan interval waktu ganda untuk nilai kovariat yang berbeda untuk setiap pasien
• event menciptakan indikator peristiwa baru untuk pergi dengan interval waktu yang baru dibuat
• tdc menciptakan indikator kovariat yang bergantung pada waktu untuk menggunakan interval waktu yang baru dibuat

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
  )

Single Patient Example

Variabel yang menarik dalam data asli tampak seperti

bmt %>%
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>%
  filter(my_id %in% seq(1,5))

Dataset baru untuk pasien yang sama ini terlihat seperti

td_dat %>%
  filter (my %in% seq(1,5))

Time-Dependent & Cox Reg

Sekarang kita dapat menganalisis kovariat yang bergantung pada waktu ini seperti biasa menggunakan regresi Cox dengan coxph dan perubahan pada penggunaan Surv untuk memasukkan argumen ke time dan time2

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Summary

Seringkali seseorang akan ingin menggunakan analisis tengara untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan kovariat yang bergantung pada waktu untuk pemodelan yang tidak dapatvariasi dan multivariabel.