1 Preface

Pada part 1, kita membahas penggunaan tes log-rank dan Cox Regression untuk menguji hubungan antara kovariat dari interest dam hasil survivalnya. Tetapi analisis ini bergantung pada kovariat yang diukur pada baseline, yaitu, sebelum waktu tindak lanjut untuk acara dimulai. Apa yang terjadi jika Anda tertarik pada kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

2 Example: Tumor Response

Contoh: Kelangsungan hidup keseluruhan diukur dari awal pengobatan, dan minat dalam hubungan antara respons lengkap terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup.

• Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti tes log-rank atau regresi Cox adalah bias dalam mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan tengara.
• Hipotesis nol dalam pendekatan landmark adalah bahwa kelangsungan hidup dari landmark tidak bergantung pada status respons di landmark.

Referensi Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

3 Other Examples

Beberapa kemungkinan kovariat lain yang menarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada awal meliputi:

• kegagalan transplantasi
• penyakit cangkok versus inang
• reseksi kedua
• terapi tambahan
• compliance
• kejadian buruk

4 Example BMT Dataset

Data 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari package ‘SemiCompRisks’). Variabel minat meliputi:

• T1 Waktu (dalam hari) sampai kematian atau tindak lanjut terakhir
• delta1 indikator kematian; 1-Mati, 0-Hidup
• TA waktu (dalam hari) untuk penyakit graft-versus-host akut
• deltaA indikator penyakit graft-versus-host akut; 1-Penyakit graft-versus-host akut berkembang, 0-Penyakit graft-versus-host akut tidak pernah berkembang

Mari memuat data untuk digunakan dalam contoh

library(SemiCompRisks) # library untuk dataset
library(DT)            # untuk datatable
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT,
          caption = htmltools::tags$caption(
            style = 'caption-side : bottom; text-align: center;',
            htmltools::em('Table1 1 : the BMT data.')),
          extensions='FixedColumns',
          options = list(scrollX=TRUE, fixedColumns=TRUE))

5 Landmark Method

1. Pilih waktu tetap setelah baseline sebagai landmark time Anda. Catatan: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum inspeksi data
2. Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai landmark time. Catatan: selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena acara yang menarik atau sensor sebelum waktu landmark.
3. Hitung tindak lanjut dari landmark time dan terapkan tes log-rank tradisional atau regresi Cox

Dalam minat data BMT ada hubungan antara penyakit cangkok versus inang akut (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kami, atau awal tindak lanjut.

Langkah 1 Pilih landmark time

Biasanya aGVHD terjadi dalam 90 hari pertama setelah transplantasi, jadi kami menggunakan landmark 90 hari.

Yang menarik adalah hubungan antara penyakit cangkok versus inang akut (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kami, atau awal tindak lanjut.

Langkah 2 Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai landmark time

library(tidyverse)
library(dplyr)
lm_dat <- 
  BMT %>% 
  filter(T1 >= 90) 

Ini mengurangi ukuran sampel kami dari 137 menjadi 122.

• Semua 15 pasien yang dikecualikan meninggal sebelum landmark time 90 hari

Yang menarik adalah hubungan antara penyakit cangkok versus inang akut (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kami, atau awal tindak lanjut.

Langkah 3 Hitung waktu tindak lanjut dari landmark dan terapkan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(
    lm_T1 = T1 - 90
    )

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit,
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE
)

6 Cox Regression

Dalam rangka menggunakan Regresi Cox pada data BMT, kita dapat menggunakan opsi subset pada coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak mengikuti landmark time.

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA,
  subset = T1 >= 90,
  data = BMT 
  ) %>%
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

7 Time-Dependent Cov

Ada cara lain selain analisis dengan tolak ukur waktu tertentu, yaitu metode analisis survival dengan menggunakan time-dependent covariate. Metode ini dapat digunakan ketika:

• Nilai kovariat berubah setiap waktu
• Tidak terdapat landmark time yang jelas
• Penggunaan landmark yang membawa terlalu banyak pengecualian

8 Setup Time-Dependent Cov

Analisis Time-Dependent Cov dengan menggunakan pemrograman R membutuhkan dataset khusus. Untuk lebih jelasnya dapat dilihat di Using Time Dependent Covariates and Time Dependent Coeficients in the Cox Model

Karena tidak terdapat ID pada data BMT, maka perlu dibuat dataset spesial. Oleh karena itu, pada data BMT akan ditambahkan kolom my_id

bmt<-rowid_to_column(BMT,"my_id")

Menggunakan fungsi t-merge dengan menggunakan fungsi event dan tdc untuk membuat data set khusus

• tmerge membuat dataset panjang dengan multiple time intervals untuk perbedaan nilai covariate pada setiap pasien.
• event membuat indikator event baru untuk mengikuti time intervals yang baru terbentuk.
• tdc membuat indikator time-dependent covariate untuk mengikuti time intevals yang baru terbentuk.

td_dat<-
  tmerge(
    data1= bmt %>% select(my_id,T1,delta1),
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA),
    id=my_id,
    death=event(T1,delta1),
    agvhd=tdc(TA)
  )

9 Single Patient Example

Untuk mengetahui prosesnya, dapat kita lihat melalui data dari 5 pasien berikut.

1. Variabel interest dari data asli

bmt %>%
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>%
  filter(my_id %in% seq(1,5))

2. Data yang baru

td_dat %>%
  filter(my_id %in% seq(1,5))

10 Time-Dependent & Cox Regression

Dengan itu, kita dapat menganalisis time-dependent covariate seperti biasa menggunakan Cox Regression dengan coxph dan perubahan penggunaan surv kami untuk memasukkan argumen ke time dan time2.

coxph(
  Surv(time=tstart, time2 = tstop, event = death)~agvhd,
  data=td_dat
  ) %>%
  gtsummary::tbl_regression(exp=TRUE)

11 Kesimpulan

Acute graft vs host disease tidak berhubungan secara signifikan berhubungan dengan kematian dengan menggunakan landmark analysis atau time-dependent Covariate.

Seringkali orang akan menggunakan landmark analysis untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan time-dependent covariate tergantung waktu untuk pemodelan univariabel dan multivariabel.