1 Pendahuluan

Pada Bagian 1, kita membahas bagaimana cara menggunakan log-rank tests dan Cox Regression untuk memeriksa asosiasi antara kovariat dari minat dan hasil kelangsungan hidup. Tetapi analisis ini bergantung pada kovariat yang diukur pada baseline, yang mana, sebelum waktu tindak lanjut untuk kejadian dimulai. Apa yang terjadi jika Anda tertarik pada kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

2 Contoh : Tumor Response

Contoh : Kelangsungan hidup keselururan diukur dari awal dan mindat dalam hubungan antara respon keseluturan terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup.

• Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti log-rank tests atau Cox Regression bias mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan landmark
• Null hypothesis dalam pendekatan landmark adalah kelangsungan hidup dari landmark tidak bergantung pada status respin pada landmark.

Referensi : Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

3 Contoh lainnya

Beberapa kemungkinan kovariat lain yang menarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada baseline meliputi:

• kegagalan transplantasi
• penyakit graft-vs-host
• reseksi kedua
• terapi tambahan
• kepatuhan
• kejadian buruk

4 Contoh Dataset BMT

Data 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari package ‘SemiCompRisks’). Variabel minat meliputi:

T1, Waktu (dalam hari) sampai kematian atau tindak lanjut terakhir delta1, indikator kematian ; 1-Mati, 0-Hidup TA, Waktu (dalam hari) untuk penyakit graft-versus-host akut deltaA, indikator penyakit graft-versus-host akut; 1-Penyakit graft-versus-host akut berkembang, 0-Penyakit graft-versus-host akut tidak pernah berkembang.

Mari tunjukan data untuk digunakan dalam contoh

library(SemiCompRisks)
library(DT)
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT,
          caption = htmltools::tags$caption(
            style = 'caption-side: bottom; text-align: center;',
            htmltools::em('Table 1: The BMT data.')))

5 Metode Landmark

1. Pilih waktu tetap setelah baseline sebagai waktu Landmark. Catatan: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum inspeksi data.
2. Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark. Catatan: selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena event of interest atau sensor sebelum waktu landmark.
3. Hitung follow-up dari waktu landmark dan terapkan traditional log-rank test atau Cox Regression.

Dalam interest data BMT, ada hubungan antara penyakit acute Graft Versus Host Disease (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi, aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakawn baseline kita, atau awal dari waktu follow-up.

Step 1 Pilih waktu landmark

Biasanya, aGVHD terjadi dalam 90 hari pertama setelah transplantasi, jadi kita akan menggunakan landmark 90 hari.

Step 2 Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu Landmark.

library(tidyverse)
lm_dat <-
  BMT %>%
  filter(T1 >= 90)

Command di atas menurunkan jumlah sample kita dari 137 menjadi 122

• 15 pasien meninggal sebelum landmark 90 hari

Step 3 Hitung waktu follow-up dari landmark dan aplikasikan metode tradisional

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

library(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit,
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE)

6 Cox Regression

Untuk melakukan Cox Regression pada BMT data, Anda dapat menggunakan subset pada coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak mengikuti waktu landmark

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

7 Time-dependent Cov

Sebuah alternatif untuk analisis lamd,arl adalah penggabungan Time-dependent covariate. Ini mungkin lebih tepat ketika

• nilai kovariat berubah dari waktu ke waktu
• tidak ada waktu landmark yang jelas
• penggunaan landmark akan menyebabkan banyak pengecualian

8 Menyiapkan Time-dependent Cov

Analisis Time-dependent Cov dalam R memerlukan persiapan dataset khusus. Lihat makalah rinci tentang ini yang dibuat oleh penulis untuk package survival Using Time Dependent Covariates and Time Dependent Coefficients in the Cox Model.

Karena tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang mana diperlukan untuk membuat dataset khusus, jadi kita membuat variabel my_id.

bmt <- tibble::rowid_to_column(BMT, "my_id")

kita gunakan perintah tmerge dengan perintah event dan tdc untuk membuat dataset spesial.

• tmerge membuat kumpulan data yang panjang dengan beberapa interval waktu untuk nilai kovariat yang berbeda untuk setiap pasien
• acara membuat indikator new event untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat
• tdc membuat indikator time-dependent covariate untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat

library(survival)
library(dplyr)
td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

9 Contoh Seorang Pasien

Untuk melihat apa yang kita lakukan, mari lihat pada data 5 pasien secara individual

variabel of interest dalam data awal seperti :

bmt %>%
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>%
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

Dataset baru untuk pasien yang sama, yaitu:

td_dat %>% filter(my_id %in% seq(1, 5))

10 Time-Dependent & Cox Reg

Sekarang, kita dapat menganalisa time-dependent covariate secara biasa menggunakan Cox Regresion dengan perintah coxph dan untuk alternatifnya kita gunakan fungsi surv untuk mencakup argumen baik time maupun time2

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd,
  data = td_dat
  ) %>%
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

11 Kesimpulan

Kita temukan bahwa acute Graft Versus Host Disease (aGVHD) tidak berhubungan secara signifikan dengan kematian mengguakan Landmark Analysis maupun Time-dependent Covariate.

Seringkali seseorang ingin menggunakan Landmark Analysis untuk visualisasi kovariat tunggal, dan Cox Regression dengan Time-dependent Covariate untuk memodelkan univariabel dan multivariabel.