Kata Pengantar

Di Bagian 1 kita membahas menggunakan log-rank tests dan Cox regression untuk menguji hubungan antara covariates of interest dan survival outcomes. Akan Tetapi, analisis ini bergantung pada covariates yang diukur di awal, yaitu sebelum waktu tindak lanjut untuk acara dimulai. Apa yang terjadi jika kita tertarik pada covariates yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

Contoh: Tumor Response

Contoh: Survival keseluruhan diukur dari awal pengobatan, dan minat dalam hubungan antara respons lengkap terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup (survival).

• Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti log-rank tests atau Cox regression bias mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan landmark.
• Hipotesis nol dalam pendekatan landmark adalah bahwa kelangsungan hidup dari landmark tidak tergantung pada status respons di landmark.

Referensi: Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

Contoh Lainnya

Beberapa kemungkinan covariates of interest dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur di awal meliputi:

• kegagalan transplantasi
• penyakit cangkok versus inang
• reseksi kedua
• terapi tambahan
• kepatuhan
• kejadian buruk

Contoh: BMT Dataset

Data 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari package SemiCompRisks). Variabel minat meliputi:

• T1 waktu (dalam hari) sampai kematian atau tindak lanjut terakhir.
• delta1 indikator kematian, 1 = meninggal, 0 = hidup.
• TA waktu (dalam hari) untuk penyakit graft-versus-host akut.
• deltaA indikator penyakit graft-versus-host akut, 1 = Penyakit graft-versus-host akut berkembang, 0 = Penyakit graft-versus-host akut tidak pernah berkembang.

Berikut merupakan data akan digunakan dalam contoh:

Landmark Method

1. Pilih waktu tetap setelah baseline sebagai waktu landmark. Catatan: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum inspeksi data.
2. Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark. Catatan: selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena acara yang menarik atau sensor sebelum waktu landmark.
3. Hitung tindak lanjut dari waktu landmark dan terapkan log-rank tests tradisional atau Cox regression.

Dalam minat data BMT ada hubungan antara penyakit graft-versus-host akut (aGVHD) dan survival. Akan tetapi, aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar atau awal dari tindak lanjut.

lm_dat <- lm_dat %>% mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1,delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

Cox Regression

Untuk menerapkan Cox regression menggunakan data BMT, Anda dapat menggunakan function subset di coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak diikuti melalui waktu landmark.

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = T)

Time-dependent Cov

Sebuah alternatif untuk landmark analysis adalah penggabungan kovariat tergantung waktu (time-dependent covariate). Ini mungkin lebih tepat ketika:

• nilai kovariat berubah dari waktu ke waktu
• tidak ada waktu landmark yang jelas
• penggunaan landmark akan menyebabkan banyak pengecualian

Setup Time-dependent Cov

Analisis time-dependent covariate dalam R memerlukan pengaturan (setup) kumpulan data khusus. Lihat makalah rincinya oleh penulis package Menggunakan Time-Dependent Covariates dan Time-Dependent Coefficients dalam Cox Model

Tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang diperlukan untuk membuat dataset khusus, jadi buat variabel baru yang disebut my_id.

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan function tmerge dengan event dan opsi function tdc untuk membuat kumpulan data khusus.

• tmerge membuat kumpulan data yang panjang dengan beberapa interval waktu untuk nilai kovariat yang berbeda untuk setiap pasien
• event membuat indikator acara baru untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat
• tdc membuat indikator time-dependent covariate untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

Single Patient Example

Untuk melihat apa fungsinya, mari kita lihat data untuk 5 pasien pertama.

Variabel interest dalam data asli tampak seperti berikut:

bmt %>% 
  select(my_id,T1,delta1,TA,deltaA) %>% 
  filter(my_id %in% seq(1,5))

Dataset baru untuk pasien yang sama adalah sebagai berikut:

td_dat %>% 
  filter(my_id %in% seq(1,5))

Time-dependent & Cov Regression

Now we can analyze this time-dependent covariate as usual using Cox regression with coxph and an alteration to our use of Surv to include arguments to both time and time2

Sekarang kita dapat menganalisis time-dependent covariate seperti biasa menggunakan Cox regression dengan coxph dan perubahan penggunaan Surv untuk memasukkan argumen ke time dan time2.

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = T)

Summary

Ditemukan bahwa penyakit graft-versus-host akut tidak secara signifikan terkait dengan kematian baik menggunakan landmark analysis atau time-dependent covariate.

Seringkali seseorang ingin menggunakan landmark analysis untuk visualisasi single covariate, dan Cox Regression dengan time-dependent covariate untuk pemodelan univariat dan multivariat.