💉 El uso de la estadística en el desarrollo de vacunas

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# 💉 El uso de la estadística en el desarrollo de vacunas
## Estadística II - División Saino
### 30 de agosto de 2021

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class: center, middle
.left[### Antes de arrancar]

## ¿Cómo te sentís con el regreso a las clases presenciales?

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<br/>
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# 🦠 COVID-19

.pull-left[
<img src="figs/proceso-vacuna.gif" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
## ¿Cómo se desarrollan las vacunas?

## ¿Interviene la estadística de alguna manera?
]

---
class: center, middle

---
class: center, middle
.pull-left[
# ¿Qué nos dicen las medidas de efectividad de las vacunas?

<img src="figs/vacuna.gif" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
<img src="figs/eficacia-vacunas.jpeg" style="display: block; margin: auto;" />
]

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# 💉 Ejemplo
.pull-left[

La compañía **Johnson & Johnson**, que entre otras cosas desarrolla productos farmacéuticos, informó -en función de los ensayos para probar la eficacia de su vacuna **Janssen**- que  de las 19630 personas que la recibieron, 66 desarrollaron COVID-19.

<img src="figs/jansenn_vacuna.png" width="50%" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
<img src="figs/jansenn_recip.jpeg" width="65%" style="display: block; margin: auto;" />

<b><b>
{{content}}

]

--
+ **¿Cuál es el parámetro de interés?** `$$\theta = P$$`
{{content}}
--
+ **¿Cómo lo podemos estimar?** `$$\hat{\theta} = \hat{p}$$`
{{content}}

---
## Resolución
### Estimación puntual
`$$\hat{p} = \dfrac{66}{19630} = 0.0034 \qquad \Rightarrow \qquad 0.34\mbox{ %}$$`
### Estimación por intervalos (95 % de confianza)
`$$LIC = 0.0034 - 1.96 \, \sqrt{\dfrac{0.0034 \cdot (1-0.0034)}{19630}} = 0.0026 \qquad \Rightarrow \qquad 0.26\mbox{ %}$$`

`$$LSC = 0.0034 + 1.96 \, \sqrt{\dfrac{0.0034 \cdot (1-0.0034)}{19630}} = 0.0042 \qquad \Rightarrow \qquad 0.42\mbox{ %}$$`

---
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.pull-left[
### ¿Esta es la medida de 
### efectividad que se 
### publican en los estudios 
### científicos y medios de 
### comunicación?
# 🤔
]
.pull-right[
<img src="figs/eficacia-vacunas.jpeg" style="display: block; margin: auto;" />
]

---
class: center
## ¿Cómo se diseña un experimento para medir la efectividad de vacunas?
<img src="figs/grupos_trat_placebo.jpg" style="display: block; margin: auto;" />

<br/>
--
**Grupo Placebo (control)**: voluntarios que reciben una sustancia (*placebo*) sin uso terapéutico que se administra de la misma forma que la vacuna.

**Grupo de vacunados**: voluntarios que reciben la vacuna.

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class: center
## ¿Cómo se diseña un experimento para medir la efectividad de vacunas?
<img src="figs/grupos_pacebo_vacunas.jpg" width="85%" style="display: block; margin: auto;" />

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## 🦠 Riesgo de contraer Covid

.pull-left[

<br/>
<table class="table" style="width: auto !important; margin-left: auto; margin-right: auto;">
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;">  </th>
   <th style="text-align:center;"> Vacunados </th>
   <th style="text-align:center;"> Placebos </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> con Covid </td>
   <td style="text-align:center;"> $X_{_V}$ </td>
   <td style="text-align:center;"> $X_{_P}$ </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> sin Covid </td>
   <td style="text-align:center;"> $Y_{_V}$ </td>
   <td style="text-align:center;"> $Y_{_P}$ </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Total </td>
   <td style="text-align:center;"> $n_{_V}$ </td>
   <td style="text-align:center;"> $n_{_P}$ </td>
  </tr>
</tbody>
</table>
]

.pull-right[
### 💉 Riesgo en vacunados
`$$\widehat{RV} = \dfrac{X_{_V}}{n_{_V}}$$`

.center[### 💊 Riesgo en placebos]
`$$\widehat{RP} = \dfrac{X_{_P}}{n_{_P}}$$`
]

---
### Riesgo Relativo (RR): 💉 vs. 💊

.pull-left[
`$$\widehat{\theta}=\widehat{RR} = \dfrac{\widehat{RV}}{\widehat{RP}} = \dfrac{\dfrac{X_{_V}}{n_{_V}}}{ \dfrac{X_{_P}}{n_{_P}}}$$`
]

.pull-right[
**Puede interpretarse como el cociente de la probabilidad de contraer COVID con vacuna y la probabilidad de contraerlo con placebo**
]

<br/>
### Efectividad relativa `$(ER)$` de las vacunas 
.pull-left[
`$$\widehat{ER} = 1-\widehat{RR}$$`
]

.pull-right[
**Indica en cuanto disminuye la probabildad de desarrollar la enfermedad si nos aplicamos la vacuna. (En general, la expresamos en porcentajes.)**
]

---
### Ejemplo (continuación)
.pull-left[
El estudio sobre la vacuna Jansenn detalla la siguiente información en relación a los voluntarios que participaron en sus ensayos clínicos, agrupados como vacunados y placebos:

<table class="table" style="width: auto !important; margin-left: auto; margin-right: auto;">
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;">  </th>
   <th style="text-align:center;"> Placebos </th>
   <th style="text-align:center;"> Vacunados </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> con Covid </td>
   <td style="text-align:center;"> 193 </td>
   <td style="text-align:center;"> 66 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> sin Covid </td>
   <td style="text-align:center;">  </td>
   <td style="text-align:center;">  </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Total </td>
   <td style="text-align:center;"> 19691 </td>
   <td style="text-align:center;"> 19630 </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

]
.pull-right[
<img src="figs/vacuna_placebo_vacuna.png" width="90%" style="display: block; margin: auto;" />
]

<table class="table" style="width: auto !important; margin-left: auto; margin-right: auto;">
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;">  </th>
   <th style="text-align:center;"> Placebos </th>
   <th style="text-align:center;"> Vacunados </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> con Covid </td>
   <td style="text-align:center;"> 193 </td>
   <td style="text-align:center;"> 66 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> sin Covid </td>
   <td style="text-align:center;"> 19498 </td>
   <td style="text-align:center;"> 19564 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Total </td>
   <td style="text-align:center;"> 19691 </td>
   <td style="text-align:center;"> 19630 </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

]
.pull-right[
<img src="figs/vacuna_placebo_vacuna.png" width="90%" style="display: block; margin: auto;" />
]

---
## Resolución

### Riesgo relativo de la vacuna Janssen
`$$\widehat{RR} = \dfrac{66 / 19630}{193 / 19691} = \dfrac{0.0034}{0.0098} = 0.343 \qquad \Rightarrow \qquad 34.3 \mbox{ %}$$`
<br/>
### Efectividad relativa de la vacuna Janssen

`$$\widehat{ER} = 1 - 0.343 = 0.657 \qquad \Rightarrow \qquad 65.7 \mbox{ %}$$`

---
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## ¿Cómo podemos obtener un 
## intervalo de confianza para
## el Riesgo Relativo?
# 🤔

---
### 📉 Distribución del estimador del RR
Cuando `$n$` es suficientemente grande, el estimador del RR tiene una distribución aproximadamente normal
`$$\widehat{RR} \stackrel{a}{\sim}  N(RR, Var(\widehat{RR}))$$`
--

###  Intervalo de confianza

`$$\widehat{\theta} \; \pm \; z \, EE(\widehat{\theta})$$`

`$$\widehat{RR} \; \pm \; z \, EE(\widehat{RR})$$`

Donde `$EE(\widehat{RR}) = \sqrt{Var(\widehat{RR})}$`

---

## ¿Cómo calculamos `$Var(\widehat{RR})$`?

--
**Buscaremos el estimador de una transformación del RR, `$\theta^{*} = \ln(RR)$`:**
--
`$$\widehat{\theta}^{*} =\widehat{\ln\left(RR\right)} = \widehat{\ln\left(\dfrac{R_{_V}}{R_{_P}}\right)} =  \widehat{\ln\left(R_{_V}\right)} - \widehat{\ln\left(R_{_P}\right)}$$`
<br/>

### Intervalo de confianza
`$$\widehat{\theta}^{*} \; \pm \; z \, EE(\widehat{\theta}^{*})$$`
---

### Varianza de `$\widehat{\theta}^{*}$`
`$$Var(\widehat{\theta}^{*}) = Var\left(\widehat{\ln\left(RR\right)}\right) = Var\left(\widehat{\ln\left(R_{_V}\right)} - \widehat{\ln\left(R_{_P}\right)}\right)$$`
--
Aplicando propiedades de la varianza resulta
`$$Var(\widehat{\theta}^{*}) = Var\left(\widehat{\ln\left(R_{_V}\right)}\right) + Var\left(\widehat{\ln\left(R_{_P}\right)}\right)$$`
<br/>
--

**Estimadores para la varianza de `$\ln\left(R_{_V}\right)$` y `$\ln\left(R_{_P}\right)$`**

.pull-left[

`$$Var\left(\widehat{\ln\left(R_{_V}\right)}\right) = \dfrac{Y_{_V}/X_{_V}}{n_{_V}}$$`
]

.pull-right[

`$$Var\left(\widehat{\ln\left(R_{_P}\right)}\right) = \dfrac{Y_{_P}/X_{_P}}{n_{_P}}$$`
]

<table class="table" style="width: auto !important; margin-left: auto; margin-right: auto;">
 <thead>
  <tr>
   <th style="text-align:left;">  </th>
   <th style="text-align:center;"> Placebos </th>
   <th style="text-align:center;"> Vacunados </th>
  </tr>
 </thead>
<tbody>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> con Covid </td>
   <td style="text-align:center;"> 193 </td>
   <td style="text-align:center;"> 66 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> sin Covid </td>
   <td style="text-align:center;"> 19498 </td>
   <td style="text-align:center;"> 19564 </td>
  </tr>
  <tr>
   <td style="text-align:left;"> Total </td>
   <td style="text-align:center;"> 19691 </td>
   <td style="text-align:center;"> 19630 </td>
  </tr>
</tbody>
</table>

]
.pull-right[
<img src="figs/vacuna_placebo_vacuna.png" width="90%" style="display: block; margin: auto;" />
]

---

## Resolución

### Estimación de la varianza de `$\widehat{\ln(RR)}$`

.pull-left[

`$$Var\left(\widehat{\ln\left(R_{_V}\right)}\right) = \dfrac{19564/66}{19630} = 0.0151$$`
]

.pull-right[

`$$Var\left(\widehat{\ln\left(R_{_P}\right)}\right) = \dfrac{19498/193}{19691} = 0.0051$$`
]

<br/>
`$$Var\left(\widehat{\ln\left(RR\right)}\right) = 0.0151 + 0.0051 = 0.0202$$`

---

## Resolución

### Intervalo de confianza para `$\ln(RR)$`

`$$\widehat{\theta}^{*} \; \pm \; z \, EE(\widehat{\theta}^{*})$$`
<br/>

`$$LIC(\theta^{*}) = \ln(0.343) - 1.96 \, \sqrt{0.0202} = -1.3487$$`

`$$LSC(\theta^{*}) = \ln(0.343) + 1.96 \, \sqrt{0.0202}=-0.7911$$`

---

## Resolución

### Intervalo de confianza para el `$RR$` de la vacuna Jansenn

`$$LIC(\theta^{*})= LIC(\ln(\theta)) = -1.3487 \qquad \Rightarrow \qquad LIC(\theta) = e^{-1.3487} = 0.2596$$`

`$$LSC(\theta^{*})= LSC(\ln(\theta)) = -0.7911 \qquad \Rightarrow \qquad LSC(\theta) = e^{-0.7911} = 0.4533$$`
--
<br/>
### Intervalo de confianza para la efectividad de la vacuna Jansenn

`$$LIC(ER)= 1- LSC(\theta)= 1 - 0.4533 = 0.5467  \qquad \Rightarrow \qquad 54.67 \mbox{ %}$$`

`$$LSC(ER)= 1- LIC(\theta)= 1 - 0.2596 = 0.7404 \qquad \Rightarrow \qquad 74.04 \mbox{ %}$$`
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# 💉 Resumen de efectividad de Jansenn
.pull-left[
<img src="figs/jansenn_recip.jpeg" width="75%" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[

### Eficiencia Relativa
`$$\widehat{ER} = 65.7 \mbox{ %}$$`
### Intervalo de confianza
`$$\left(54.67 \mbox{ %} \, , \, 74.04 \mbox{ %} \right)$$`
]

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class: center, middle

## Hasta la próxima 👋