Analisis Risiko Bersaing

Pemilihan Model dan Menilai Kecukupan dan Kesesuaiannya

Email: theodoraputrina@gmail.com
RPubs: https://rpubs.com/Theodora

---

1 Analisis Risiko Bersarat

Pada bagian terakhir Bagian 2 kita telah membahas tentang pengenalan konsep dan metode analisis kelangsungan hidup. Di sini, kami fokus pada Competing Risk Analysis (CRA) dengan memilih model dan menilai kecukupan dan kecocokannya. Paket utama untuk digunakan dalam analisis risiko bersaing adalah cmprsk.

library(cmprsk)

1.1 Apakah CRA itu?

Ketika subjek memiliki beberapa kemungkinan kejadian dalam pengaturan waktu ke acara

Contoh:

• kambuh,
• kematian karena penyakit,
• kematian karena penyebab lain,
• respon pengobatan

Semua atau sebagian dari ini (di antara yang lain) mungkin merupakan peristiwa yang mungkin terjadi dalam pembelajaran tertentu.

1.2 Jadi Apa Masalahnya?

Ketergantungan yang tidak teramati di antara waktu peristiwa adalah masalah mendasar yang mengarah pada kebutuhan akan pertimbangan khusus. Sebagai contoh, dapat dibayangkan bahwa pasien yang kambuh lebih mungkin meninggal, dan oleh karena itu waktu untuk kambuh dan waktu kematian bukanlah kejadian yang independen.

1.3 Latar belakang CRA

Dua pendekatan analisis dengan adanya beberapa hasil potensial:

1. Bahaya penyebab khusus dari peristiwa tertentu: ini mewakili tingkat per unit waktu peristiwa di antara mereka yang tidak gagal dari peristiwa lain
2. Insiden kumulatif dari acara tertentu: ini mewakili rasio per unit waktu acara serta pengaruh acara yang bersaing

Masing-masing pendekatan ini hanya dapat menerangi satu aspek penting dari data sementara mungkin mengaburkan yang lain, dan pendekatan yang dipilih harus bergantung pada pertanyaan yang menarik.

1.4 Catatan & Referensi CRA

Saat kami mengerjakan Analisis Risiko Bersaing, berikut beberapa catatan dan referensi tambahan yang harus kami pertimbangkan:

• Ketika kejadiannya independen (hampir tidak pernah benar), bahaya spesifik penyebab tidak bias
• Saat kejadian bergantung, berbagai hasil dapat diperoleh bergantung pada pengaturan
• Insiden kumulatif menggunakan Kaplan-Meier selalu> = insiden kumulatif menggunakan metode risiko yang bersaing, sehingga hanya dapat menyebabkan perkiraan berlebih dari insiden kumulatif, jumlah overestimasi tergantung pada tingkat kejadian dan ketergantungan antar kejadian
• Untuk menetapkan bahwa kovariat memang bekerja pada peristiwa yang diinginkan, bahaya spesifik penyebab mungkin lebih disukai untuk pengobatan atau pengujian efek penanda pronostik
• Untuk menetapkan manfaat secara keseluruhan, bahaya subdistribusi mungkin lebih disukai untuk membangun nomogram prognostik atau mempertimbangkan efek ekonomi kesehatan untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang pengaruh pengobatan dan kovariat lainnya pada skala absolut

Beberapa referensi yang bisa kita dekati untuk mempelajari lebih lanjut: * Dignam JJ, Zhang Q, Kocherginsky M. The use and interpretation of competing risks regression models. Clin Cancer Res. 2012;18(8):2301-8. * Kim HT. Cumulative incidence in competing risks data and competing risks regression analysis. Clin Cancer Res. 2007 Jan 15;13(2 Pt 1):559-65. * Satagopan JM, Ben-Porat L, Berwick M, Robson M, Kutler D, Auerbach AD. A note on competing risks in survival data analysis. Br J Cancer. 2004;91(7):1229-35. * Austin, P., & Fine, J. (2017). Practical recommendations for reporting Fine‐Gray model analyses for competing risk data. Statistics in Medicine, 36(27), 4391-4400.

1.5 Insiden Kumulatif untuk CRA

• Estimasi non-parametrik dari insiden kumulatif
• Memperkirakan insiden kumulatif acara yang diminati
• Kapan pun jumlah insiden kumulatif setiap peristiwa sama dengan total insiden kumulatif peristiwa apa pun (tidak benar dalam pengaturan khusus penyebab)
• Tes Gray adalah tes Chi-square yang dimodifikasi yang digunakan untuk membandingkan 2 atau lebih kelompok

2 Contoh: Kumpulan Data Melanoma

Kita menggunakan data Melanoma dari paket MASS untuk menggambarkan konsep ini. Ini berisi variabel:

• waktu kelangsungan hidup waktu dalam beberapa hari, mungkin disensor.
• status 1 meninggal karena melanoma, 2 hidup, 3 meninggal karena sebab lain.
• jenis kelamin 1 = laki-laki, 0 = perempuan.
• usia dalam tahun.
• tahun operasi.
• ketebalan ketebalan tumor dalam mm.
• ulkus 1 = kehadiran, 0 = tidak ada.

data(Melanoma, package = "MASS")

2.1 Insiden Kumulatif

Perkirakan insiden kumulatif dalam konteks risiko bersaing menggunakan fungsi cuminc.

Catatan: dalam data Melanoma, pasien yang disensor diberi kode 2 untuk status, jadi kita tidak dapat menggunakan opsi cencode default 0

cuminc(Melanoma$time, Melanoma$status, cencode = 2)

## Estimates and Variances:
## $est
##           1000       2000       3000      4000      5000
## 1 1 0.12745714 0.23013963 0.30962017 0.3387175 0.3387175
## 1 3 0.03426709 0.05045644 0.05811143 0.1059471 0.1059471
## 
## $var
##             1000         2000         3000        4000        5000
## 1 1 0.0005481186 0.0009001172 0.0013789328 0.001690760 0.001690760
## 1 3 0.0001628354 0.0002451319 0.0002998642 0.001040155 0.001040155

2.2 Plot Insiden Kumulatif

Hasilkan plot R dasar dengan semua default.

ci_fit <- 
  cuminc(
    ftime = Melanoma$time, 
    fstatus = Melanoma$status, 
    cencode = 2
    )

plot(ci_fit)

Dalam legenda:

• Angka pertama menunjukkan kelompok, dalam hal ini hanya ada perkiraan keseluruhan jadi 1 untuk keduanya
• Angka kedua menunjukkan jenis kejadian, dalam hal ini garis padat adalah 1 untuk kematian akibat melanoma dan garis putus-putus adalah 3 untuk kematian akibat penyebab lain

Kita juga dapat memplot insiden kumulatif menggunakan fungsi ggscompetingrisks dari paket survminer.

Dalam hal ini kita mendapatkan panel yang diberi label sesuai dengan grup, dan legenda berlabel peristiwa, yang menunjukkan jenis peristiwa untuk setiap baris.

Catatan

• Anda dapat menggunakan opsi multiple panel = FALSE untuk membuat semua grup diplot pada satu panel
• tidak seperti basis R, sumbu y tidak pergi ke 1 secara default, jadi Anda harus mengubahnya secara manual

library(survminer)
ggcompetingrisks(ci_fit)

2.3 Bandingkan Insiden Kumulatif

Tes In Cuminc Gray digunakan untuk tes antar-kelompok.

Sebagai contoh, bandingkan hasil Melanoma menurut ulcer, ada atau tidaknya ulserasi. Hasil tes dapat ditemukan di Tes.

ci_ulcer <- 
  cuminc(
    ftime = Melanoma$time, 
    fstatus = Melanoma$status, 
    group = Melanoma$ulcer,
    cencode = 2
    )

ci_ulcer[["Tests"]]

##        stat           pv df
## 1 26.120719 3.207240e-07  1
## 3  0.158662 6.903913e-01  1

Kita juga dapat memvisualisasikan atau memplot insiden kumulatif menurut kelompok dengan menggunakan paket ‘ggcompetingrisks’:

ggcompetingrisks(
  fit = ci_ulcer, 
  multiple_panels = FALSE,
  xlab = "Days",
  ylab = "Cumulative incidence of event",
  title = "Death by ulceration",
  ylim = c(0, 1)
)

Catatan Saya pribadi menemukan fungsi ggcompetingrisks kurang dalam penyesuaian, terutama dibandingkan dengan ggsurvplot. Saya biasanya melakukan plotting saya sendiri, dengan terlebih dahulu membuat dataset yang rapi dari hasil cuminc fit, dan kemudian memplot hasilnya. Lihat kode sumber untuk presentasi ini untuk rincian kode yang mendasari.

library(tidyverse)
ciplotdat <- 
  ci_ulcer %>% 
  list_modify("Tests" = NULL) %>% 
  map_df(`[`, c("time", "est"), .id = "id") %>% 
  mutate(id = recode(
    id, 
    "0 1" = "Not ulcerated:Death melanoma", 
    "0 3" = "Not ulcerated:Death other causes", 
    "1 1" = "Ulcerated:Death melanoma",
    "1 3" = "Ulcerated:Death other causes")
    ) %>% 
  separate(id, c("Ulceration", "Event"), ":") 

ggplot(ciplotdat, aes(x = time, y = est, color = Ulceration)) +
  geom_step(lwd = 1.2, aes(linetype = Event))  +
  ylim(c(0, 1)) +
  theme_classic() +
  theme(plot.title = element_text(size = 14),
        legend.title = element_blank(),
        legend.position = "bottom") +
  labs(x = "Days", 
       y = "Cumulative incidence",
       title = "Death by ulceration status") +
  annotate("text", x = 0, y = 1, hjust = 0,
           label = paste0(
             "Death melanoma p = ", 
             ifelse(ci_ulcer$Tests[1, 2] < .001, 
                    "<.001", 
                    round(ci_ulcer$Tests[1, 2], 3)))) + 
  annotate("text", x = 0, y = 0.92, hjust = 0,
           label = paste0(
             "Death other causes p = ", 
             ifelse(ci_ulcer$Tests[2, 2] < .001, 
                    "<.001", 
                    round(ci_ulcer$Tests[2, 2], 3)))) 

Seringkali hanya satu dari jenis acara yang menarik, meskipun kami masih ingin memperhitungkan acara yang bersaing. Dalam hal ini acara yang menarik dapat direncanakan sendiri. Sekali lagi, saya melakukan ini secara manual dengan terlebih dahulu membuat set data yang rapi dari hasil cuminc fit, dan kemudian memplot hasilnya. Lihat kode sumber untuk presentasi ini untuk rincian kode yang mendasari.

ciplotdat1 <- 
  ci_ulcer %>% 
  list_modify("Tests" = NULL) %>% 
  map_df(`[`, c("time", "est"), .id = "id") %>% 
  filter(id %in% c("0 1", "1 1")) %>% 
  mutate(Ulceration = recode(
    id, 
    "0 1" = "Not ulcerated", 
    "1 1" = "Ulcerated")
    )

ggplot(ciplotdat1, aes(x = time, y = est, color = Ulceration)) +
  geom_step(lwd = 1.2)  +
  ylim(c(0, 1)) +
  theme_classic() +
  theme(plot.title = element_text(size = 14),
        legend.title = element_blank(),
        legend.position = "bottom") +
  labs(x = "Days", 
       y = "Cumulative incidence",
       title = "Melanoma death by ulceration status") +
  annotate("text", x = 0, y = 1, hjust = 0,
           label = paste0(
             "p-value = ", 
             ifelse(ci_ulcer$Tests[1, 2] < .001, 
                    "<.001", 
                    round(ci_ulcer$Tests[1, 2], 3))))

2.4 Tambahkan Angka di Tabel Risiko

Anda mungkin ingin menambahkan jumlah tabel risiko ke plot insiden kumulatif, dan tidak ada cara mudah untuk melakukan ini yang saya ketahui. Lihat kode sumber untuk presentasi ini untuk satu contoh (dengan permintaan populer, kode sumber sekarang disertakan langsung di bawah untuk satu contoh spesifik)

• Dapatkan plot dari basis R, ggcompetingrisks, atau ggplot

mel_plot <- 
  ggplot(ciplotdat1, aes(x = time, y = est, color = Ulceration)) +
  geom_step(lwd = 1.2)  +
  ylim(c(0, 1)) +
  coord_cartesian(xlim = c(0, 5000)) +
  scale_x_continuous(breaks = seq(0, 5000, 1000)) +
  theme_classic() +
  theme(plot.title = element_text(size = 14),
        legend.title = element_blank(),
        legend.position = "bottom") +
  labs(x = "Days", 
       y = "Cumulative incidence",
       title = "Melanoma death by ulceration status") +
  annotate("text", x = 0, y = 1, hjust = 0,
           label = paste0(
             "p-value = ", 
             ifelse(ci_ulcer$Tests[1, 2] < .001, 
                    "<.001", 
                    round(ci_ulcer$Tests[1, 2], 3))))

• Dapatkan tabel nomor berisiko dari ggsurvplot menggunakan survfit di mana semua peristiwa dihitung sebagai titik akhir komposit tunggal

  • Paksa sumbu memiliki batas dan jeda serta judul yang sama
  • Pastikan warna / jenis garis cocok dengan label grup
  • Cobalah untuk mendapatkan ukuran font yang sama

mel_fit <- survfit(
  Surv(time, ifelse(status != 2, 1, 0)) ~ ulcer, 
  data = Melanoma
)

num <- ggsurvplot(
  fit = mel_fit, 
  risk.table = TRUE, 
  risk.table.y.text = FALSE,
  ylab = "Days",
  risk.table.fontsize = 3.2,
  tables.theme = theme_survminer(font.main = 10),
  title = "Test"
  )

• Kemudian gabungkan plot dan risktable. Saya menggunakan fungsi plot_grid dari paket cowplot untuk ini

  • Terima kasih kepada beberapa pembaca yang telah mengirimi saya email berisi tip tentang cara mengubah ukuran teks yang bertuliskan “Jumlah berisiko”! Saya menggunakan yang disarankan oleh Charles Champeaux, diimplementasikan di atas dalam table.theme = theme_survminer (font.main = 10)!

cowplot::plot_grid(
  mel_plot, 
  num$table + theme_cleantable(), 
  nrow = 2, 
  rel_heights = c(4, 1), 
  align = "v", 
  axis = "b"
  )

2.5 Resiko Resiko yang Bersaing

Dua pendekatan:

• Bahaya spesifik hazards
  • tingkat kejadian seketika dari jenis peristiwa tertentu dalam subjek yang saat ini bebas peristiwa
  • diperkirakan menggunakan regresi Cox (fungsi coxph)
• Bahaya subdistribusi
  • tingkat kemunculan sesaat dari jenis peristiwa tertentu pada subjek yang belum mengalami peristiwa jenis itu
  • diperkirakan menggunakan regresi Fine-Grey (fungsi crr)

2.6 Bahaya Subdistribusi

Katakanlah kita tertarik untuk melihat pengaruh usia dan jenis kelamin pada kematian akibat melanoma, dengan kematian akibat penyebab lain sebagai acara yang bersaing.

Catatan:

• crr membutuhkan spesifikasi kovariat sebagai matriks
• Jika lebih dari satu acara yang menarik, Anda dapat meminta hasil untuk acara yang berbeda dengan menggunakan opsi kode gagal, secara default hasil dikembalikan untuk kode gagal = 1

shr_fit <- 
  crr(
    ftime = Melanoma$time,
    fstatus = Melanoma$status,
    cov1 = Melanoma[, c("sex", "age")],
    cencode = 2
    )

shr_fit

## convergence:  TRUE 
## coefficients:
##     sex     age 
## 0.58840 0.01259 
## standard errors:
## [1] 0.271800 0.009301
## two-sided p-values:
##  sex  age 
## 0.03 0.18

Dalam contoh sebelumnya, baik sex dan age diberi kode sebagai variabel numerik. Fungsi crr tidak dapat menangani variabel karakter secara alami, dan Anda akan mendapatkan error, jadi jika variabel karakter ada, kita harus membuat variabel dummy menggunakan model.matrix

# Create an example character variable
chardat <- 
  Melanoma %>% 
  mutate(
    sex_char = ifelse(sex == 0, "Male", "Female")
  )

# Create dummy variables with model.matrix
# The [, -1] removes the intercept
covs1 <- model.matrix(~ sex_char + age, data = chardat)[, -1]

# Now we can pass that to the cov1 argument, and it will work
crr(
  ftime = chardat$time,
  fstatus = chardat$status,
  cov1 = covs1,
  cencode = 2
  )

## convergence:  TRUE 
## coefficients:
## sex_charMale          age 
##     -0.58840      0.01259 
## standard errors:
## [1] 0.271800 0.009301
## two-sided p-values:
## sex_charMale          age 
##         0.03         0.18

2.7 Memformat Hasil dari crr

Keluaran dari crr saat ini tidak didukung oleh broom::tidy() atau gtsummary::tbl_regress(). Sebagai alternatif, coba mvcrrres (tidak fleksibel, tapi lebih baik daripada tidak sama sekali?) Dari paket ezfun saya

library(kableExtra)
ezfun::mvcrrres(shr_fit) %>% 
  kable()

	HR (95% CI)	p-value
sex	1.8 (1.06, 3.07)	0.03
age	1.01 (0.99, 1.03)	0.18

2.8 Pendekatan bahaya spesifik penyebab

Menyensor semua subjek yang tidak memiliki kejadian yang diinginkan, dalam hal ini kematian akibat melanoma, dan menggunakan coxph seperti sebelumnya. Jadi, pasien yang meninggal karena penyebab lain sekarang disensor untuk pendekatan bahaya spesifik penyebab terhadap risiko yang bersaing.

Hasil dapat diformat dengan broom::tidy() atau gtsummary:: tbl_regress()

chr_fit <- 
  coxph(
    Surv(time, ifelse(status == 1, 1, 0)) ~ sex + age, 
    data = Melanoma
    )

broom::tidy(chr_fit, exp = TRUE) %>% 
  kable()

term	estimate	std.error	statistic	p.value
sex	1.818949	0.2676386	2.235323	0.0253961
age	1.016679	0.0086628	1.909514	0.0561958

gtsummary::tbl_regression(chr_fit, exp = TRUE)

Characteristic	HR1	95% CI1	p-value
sex	1.82	1.08, 3.07	0.025
age	1.02	1.00, 1.03	0.056
1 HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval