Email: elvrianae@gmail.com
RPubs: https://rpubs.com/elvriana_e/

1 Kata Pengantar

Pada Bagian 1 kita membahas penggunaan tes log-rank dan regresi Cox untuk memeriksa hubungan antara kovariat minat dan hasil kelangsungan hidup. Tetapi analisis ini tergantung pada kovariat yang diukur pada awal, yaitu, sebelum waktu tindak lanjut untuk peristiwa tersebut dimulai. Apa yang terjadi jika Anda tertarik dengan kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

2 Contoh: Respon Tumor

Contoh: Kelangsungan hidup secara keseluruhan diukur dari awal pengobatan, dan minat pada hubungan antara tanggapan lengkap terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup.

Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti tes log-rank atau regresi Cox bias dalam mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan landmark.
Hipotesis nol dalam pendekatan landmark adalah bahwa kelangsungan hidup dari landmark tidak tergantung pada status respons pada landmark.

Referensinya adalah: Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

3 Contoh Lainnya

Beberapa kovariat lain yang mungkin menarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada awal meliputi:

Kegagalan transplantasi
Penyakit Graft versus Host (GVHD) atau penyakit efek samping setelah melakukan transplantasi
Reseksi kedua
Terapi adjuvan
Penyesuaian
Kejadian buruk

4 Contoh Data BMT

Data tentang 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari paket SemiCompRisks). Variabel yang diminati meliputi:

Waktu T1 (dalam hari) hingga kematian atau tindak lanjut terakhir
indikator kematian delta1; 1-Mati, 0-Hidup
Waktu TA (dalam hari) untuk penyakit graft-versus-host akut
deltaA indikator penyakit graft-versus-host akut; 1-Mengembangkan penyakit graft-versus-host akut, 0-Tidak pernah mengembangkan penyakit graft-versus-host akut

Mari muat data untuk digunakan dalam contoh di seluruh

library(SemiCompRisks)                               
library(DT)                                          
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT, options = list(scrollX=T))

5 Metode Landmark

Pilih waktu tetap setelah garis belakang sebagai waktu tengara (landmark) Anda.
Catatan: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum pemeriksaan data
Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark.
Catatan: selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena peristiwa yang menarik atau sensor sebelum waktu tengara.
Hitung tindak lanjut dari waktu tengara dan terapkan tes log-rank tradisional atau regresi Cox

Dalam minat data BMT adalah hubungan antara GVHD akut (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kita, atau dimulainya tindak lanjut.

Langkah 1 Pilih waktu tengara

Biasanya aGVHD terjadi dalam 90 hari pertama setelah transplantasi, jadi kita menggunakan penanda 90 hari.

Ketertarikan adalah pada hubungan antara GVHD akut (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kita, atau dimulainya tindak lanjut.

Langkah 2 Subset populasi untuk yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark

library(tidyverse)
lm_dat <- 
  BMT %>% 
  filter(T1 >= 90)

Ini mengurangi ukuran sampel kita dari 137 menjadi 122.

Semua 15 pasien yang dikeluarkan meninggal sebelum tonggak 90 hari

Ketertarikan adalah pada hubungan antara GVHD akut (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kita, atau dimulainya tindak lanjut.

Langkah 3 Hitung waktu tindak lanjut dari tengara dan terapkan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit, 
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE
)

6 Regresi Cox

Untuk menerapkan Regresi Cox menggunakan data BMT, Anda dapat menggunakan opsi subset dalam coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak diikuti selama waktu tengara

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
deltaA	1.08	0.57, 2.07	0.8
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

7 Kovariat Tergantung waktu

Alternatif untuk analisis tengara adalah penggabungan kovariat yang tergantung pada waktu. Ini mungkin lebih tepat bila

nilai kovariat berubah seiring waktu
tidak ada waktu tengara yang jelas
penggunaan tengara akan menyebabkan banyak pengecualian

8 Pengaturan Kovariat Tergantung Waktu

Analisis kovariat tergantung waktu di R memerlukan pengaturan set data khusus. Lihat makalah rinci tentang hal ini oleh penulis paket survival Using Time Dependent Covariates dan Time Dependent Coefficients dalam Model Cox.

Tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang diperlukan untuk membuat kumpulan data khusus, jadi buatlah yang disebut my_id.

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan fungsi tmerge dengan opsi fungsi event dan tdc untuk membuat dataset khusus.

tmerge membuat kumpulan data panjang dengan beberapa interval waktu untuk nilai kovariat berbeda untuk setiap pasien
event membuat indikator peristiwa baru untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat
tdc membuat indikator kovariat tergantung waktu untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

9 Contoh Pasien Tunggal

Untuk mengetahui fungsinya, mari kita lihat data untuk 5 pasien individu pertama.

Variabel yang menarik dalam data asli tampak seperti

bmt %>% 
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1   TA deltaA
## 1     1 2081      0   67      1
## 2     2 1602      0 1602      0
## 3     3 1496      0 1496      0
## 4     4 1462      0   70      1
## 5     5 1433      0 1433      0

Tampaknya kumpulan data baru untuk pasien yang sama ini

td_dat %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1 id tstart tstop death agvhd
## 1     1 2081      0  1      0    67     0     0
## 2     1 2081      0  1     67  2081     0     1
## 3     2 1602      0  2      0  1602     0     0
## 4     3 1496      0  3      0  1496     0     0
## 5     4 1462      0  4      0    70     0     0
## 6     4 1462      0  4     70  1462     0     1
## 7     5 1433      0  5      0  1433     0     0

10 Kovariat Tergantung Waktu & Regresi Cox

Sekarang kita dapat menganalisis kovariat tergantung waktu ini seperti biasa menggunakan regresi Cox dengan coxph dan perubahan pada penggunaan Surv untuk memasukkan argumen time dan time2

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
agvhd	1.40	0.81, 2.43	0.2
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

11 Ringkasan

Kita menemukan bahwa penyakit GVHD akut (aGVHD) tidak secara signifikan terkait dengan kematian menggunakan analisis landmark atau kovariat yang tergantung pada waktu.

Seringkali seseorang ingin menggunakan analisis landmark untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan kovariat tergantung waktu untuk pemodelan univariabel dan multivariabel.

Analisis Landmark dan Kovariat Tergantung Waktu

Pengenalan Konsep dan Metode

Elvriana Elvani

February 16, 2021