1 Kata Pengantar

Pada Bab 1 kita telah mempelajari uji log-rank dan regresi Cox untuk memeriksa asosiasi antara kovariat minat dan hasil survival. Namun analisis tersebut bergantung pada kovariat yang diukur pada garis dasar dimana diukur sebelum waktu tindak lanjut kegiatan dimulai. Apa yang terjadi jika Anda tertarik dengan kovariat yang mengukur setelah tindak lanjut kegiatan telah dimulai?

2 Contoh: Respon Tumor

Contoh: Secara keseluruhan, survival diukur dari awal perlakuan, dan minat pada hubungan antara tanggapan lengkap terhadap perlakuan dan survival.

Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti uji log-rank dan regresi Cox masih bias mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan tengara (landmark).
Hipotesis nol dalam pendekatan tengara dimana bahwa survival dari tengara tidak bergantung pada status respons pada tengara.

Referensi:Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

3 Contoh lainnya

Beberapa kovariat lain yang mungkin menarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada awal meliputi:

Kegagalan transplantasi
Pencangkokan kulit melawan penyakit inang
Reseksi kedua
Terapi Adjuvan
Penyesuaian
Kejadian buruk

4 Example BMT Dataset

Data 137 pasien transplantasi sumsum tulang (diperoleh dari paket SemiCompRisks). Variabel yang berkaitan sebagai berikut:

T1 waktu (hari) menuju kematian atau tindak lanjut terakhir
delta1 petunjuk kematian, 1-Mati, 0-Hidup
TA waktu (hari) menuju cangkok melawan penyakit inang akut
detlaA petunjuk cangkok melawan penyakit inang akut, 1-Pernah Terjadi, 0-Tidak pernah terjadi

Mari muat data berikut untuk digunakan sebagai contoh

library(SemiCompRisks)                               # library for data set
library(DT)                                          # use for datatable fuction

data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT)

5 Metode Tengara (Landmark Method)

Pilih waktu tertentu setelah garis dasar sebagai waktu tengara Anda.
Catatan: Hal ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum pemeriksaan data.
Subset populasi yang termasuk setidaknya sampai waktu tengara.
Catatan: Selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena adanya kejadian atau sensor yang menarik sebelum waktu tengara.
Hitung tindak lanjut dari waktu tengara dan terapkan tes log-rank tradisional atau regresi Cox.

Dalam data BMT terdapat hubungan antara cangkok melawan penyakit inang (aGVHD \(\rightarrow\) acute graft versus host disease) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi dilakulan yang merupakan waktu dasar kami atau waktu ditindaklanjuti.

Langkah 1 Tentukan waktu tengara

Biasanya, aGVHD terjadi dalam waktu 90 hari setelah transplantasi dilakukan, maka kita gunakan 90 hari tersebut sebagai tengara.

Ketertarikan terdapat pada hubungan antara aGVHD dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi dilakulan yang merupakan waktu dasar kami atau waktu ditindaklanjuti.

Langkah 2 Subset populasi termasuk setidaknya sampai waktu tengara

library(tidyverse)

lm_dat <- 
  BMT %>% 
  filter(T1 >= 90)

Hal ini membuat ukuran sampel dari 137 menjadi 122.

15 pasien yang dikecualikan meninggal sebelum 90 hari waktu tengara.

Ketertarikan terdapat pada hubungan antara aGVHD dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi dilakulan yang merupakan waktu dasar kami atau waktu ditindaklanjuti.

Langkah 3 Hitung waktu ditindaklanjuti dari tengara dan aplikasikan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit, 
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE
)

6 Regresi Cox

Untuk mengaplikasikan regresi Cox dengan data BMT, Anda dapat menggunakan opsi subset pada coxph untuk mengecuailkan pasien yang tidak melewati waktu tengara

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
deltaA	1.08	0.57, 2.07	0.8
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

7 Kovariat Bergantung Waktu

Alternatif untuk analisis tengara adalah penggabungan kovariat yang bergantung pada waktu. Hal ini dilakukan jika:

Nilai dari kovariat berubah dari waktu ke waktu
Tidak ada waktu tengara yang jelas (waktu tengara berbeda)
Penggunaan tengara membuat banyak data yang dikecualikan

8 Mempersiapkan Kovariat Bergantung Waktu

Analisis kovariat bergantung waktu dalam R memerlukan persiapan dataset khusus. Lihat makalah berikut tentang paket survival ini oleh penulis untuk lebih rinci, Using Time Dependent Covariates and Time Dependent Coefficients in the Cox Model.

Dalam data BMT tidak terdapat variabel ID, dimana diperlukan untuk membuat dataset khusus, maka buat variabel my_id.

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan fungsi tmerge pada opsi fungsi event dan tdc untuk membuat dataset khusus.

tmerge membuat dataset yang panjang dengan interval berlipat untuk kovariat yang berbeda pada tiap pasien
event membuat kejadian baru yang akan digunakan dalam interval waktu yang baru
tdc membuat indikator kovariat bervariasi waktu untuk digunakan dalam interval waktu yang baru.

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

9 Contoh pasien perorangan

Untuk mengetahui kegunaannya, mari kita lihat data untuk 5 pasien individu pertama.

Variabel dalam data orisinilnya terlihat sebagai berikut:

bmt %>% 
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1   TA deltaA
## 1     1 2081      0   67      1
## 2     2 1602      0 1602      0
## 3     3 1496      0 1496      0
## 4     4 1462      0   70      1
## 5     5 1433      0 1433      0

Dan dataset baru dari pasien yang sama sebagai berikut:

td_dat %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1 id tstart tstop death agvhd
## 1     1 2081      0  1      0    67     0     0
## 2     1 2081      0  1     67  2081     0     1
## 3     2 1602      0  2      0  1602     0     0
## 4     3 1496      0  3      0  1496     0     0
## 5     4 1462      0  4      0    70     0     0
## 6     4 1462      0  4     70  1462     0     1
## 7     5 1433      0  5      0  1433     0     0

10 Kovariat Bergantung Waktu & Regresi Cox

Sekarang kita bisa menganalisa kovariat bergantung waktu dan regresi Cox menggunakan coxph dan perubahan menggunakan Surv untuk memasukan argumen time dan time2

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
agvhd	1.40	0.81, 2.43	0.2
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

11 Kesimpulan

Kita temukan bahwa aGVHD tidak berkaitan secara signifikan dengan kematian, dengan penggunaan analisis tengara ataupun kovariat bergantung waktu.

Seringkali seseorang ingin menggunakan analisis tengara untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan kovariat bergantung waktu untuk pemodelan univariabel dan multivariabel.

Perkenalan Konsep dan Metode

Widi Yantih

Februari 16, 2021