Email: imeldasianturi85@gmail.com
RPubs: hhttps://rpubs.com/imelda123

1 Kata Pengantar

Dalam Part 1 kita telah membahas bagaimana menggunakan tes log-rank dan regresi Cox untuk memeriksa hubungan antara kovariat minat dan hasil survival. Namun, analisis ini bergantung pada kovariat yang diukur pada awal, yaitu, sebelum waktu tindak lanjut untuk peristiwa tersebut dimulai.

Apa yang terjadi jika kita tertarik dengan kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

2 Contoh: Respon Tumor

Contoh: Secara keseluruhan, proses survival seseorang diukur dari pengobatan awal, dan minatnya pada hubungan antara tanggapan lengkap terhadap pengobatan dan survival.

Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan bahwa mengapa metode tradisional seperti tes log-rank atau Regresi Coz bias dalam mendukung responden di skenario ini? dan ia lebih mengusulkan pendekatan landmark.
Null hipotesis dalam pendekatan landmark adalah bahwa survival dari landmark tidak bergantung pada status respons pada landmark.

Referensi: Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

3 Contoh Lainnya

Beberapa kovariat lain yang mungkin menarik dalam penelitian kanker, yang mungkin tidak di ukur pada awal, meliputi:

Kegagalan Transplantasi (Kegagalan dalam proses pendonoran organ)
Graft versus Host Disease/ GvHD (Efek Samping transplantasi organ)
Reseksi Kedua
Terapi Adjuvan
Kepatuhan pada Dokter
Kejadian Buruk

4 Contoh Data BMT

Data yang berisi tentang 137 pasien yang melakukan transplantasi sumsum tulang belakang (dari package SemiCompRisks). Variabel yang akan di teliti meliputi:

T1 : Waktu (dalam harian) sampai meninggal atau penanganan terakhir.
delta1 : Indikator kematian, 1-Meninggal, 0-Hidup.
TA : Waktu (dalam harian) sampai teridentifikasi terkena GvHD akut.
deltaA : Indikator terkena GvHD akut, 1-Terkena GvHD akut, 0-Tidak terkena GvHD akut

Panggil data yang akan kita gunakan:

library(SemiCompRisks)                      
library(DT)                                   
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT)

5 Metode Landmark

Pilih waktu tetap setelah baseline (awal) sebagai waktu landmark kita.

Catat: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum pemeriksaan data.

Buat Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark.

Catat: Selalu catat/ laporkan nomor yang dikecualikan karena peristiwa yang menarik atau sensor sebelum waktu landmark.

Hitung tindak lanjut dari waktu landmark dan terapkan tes log-rank tradisional atau Regresi Cox.

Dalam data BMT, hal yang menarik adalah hubungan antara penyakit GvHD akut dan survival (kelangsungan hidup seseorang). Tetapi GvHD akut dapat dinilai setelah melakukan transplantasi, yang mana akan menjadi waktu awal (baseline) kita, atau dimulainya tindak lanjut (penanganan).

Step 1 Pilih Waktu Landmark.

Biasanya GvHD akut terjadi dalam 90 hari pertama setelah transplantasi dilakukan, jadi kita akan menggunakan penanda 90 hari.

Hubungan antara GvHD akut dan survival akan menjadi fokus kita. Namun, GvHD akut akan dinilai setelah transplantasi dilakukan, yang merupakan waktu awal (baseline) kita atau dimulainya tindak lanjut (penanganan).

Step 2 Bentuk subset populasi untuk mereka yang dipantau sampai waktu landmark.

library(tidyverse)
lm_dat <- 
  BMT %>% 
  filter(T1 >= 90)

Hal ini mengurangi ukuran sampel kita dari 137 menjadi 122. Karena ada sebanyak 15 pasien dikeluarkan karena meninggal sebelum 90 hari setelah melakukan transplantasi.

Step 3 Hitung tindak lanjut waktu dari landmark dan terapkan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit, 
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE
)

6 Regresi Cox

Dalam membuat Regresi Cox untuk data BMT, kita bisa menggunakan opsi subset dalam coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak ikut selama waktu landmark.

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
deltaA	1.08	0.57, 2.07	0.8
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

7 Kovariat Tergantung Waktu

Alternatif untuk analisis landmark adalah penggabungan kovariat yang bergantung pada waktu. Ini mungkin lebih tepat bila:

Nilai Kovariat berubah seiring waktu
Tidak ada waktu landmark yang jelas
Penggunaan Landmark akan menyebabkan banyak pengecualian

8 Pengaturan Kovariat Tergantung Waktu

Analisis kovariat bergantung waktu di R memerlukan pengaturan set data khusus. Lihat makalah rinci tentang hal ini oleh penulis packages survival Using Time Dependent Covariates dan Time Dependent Coefficients dalam Model Cox

Tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang diperlukan untuk membuat kumpulan data khusus, untuk membuatnya disebut my_id

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan fungsi tmerge dengan opsi fungsi event dan tdc untuk membuat kumpulan data khusus.

tmerge : Membuat kumpulan data yang panjang dengan beberapa interval waktu untuk nilai kovariat yang berbeda untuk setiap pasien.
event : Membuat indikator peristiwa baru untuk menyesuaikan dengan interval waktu yang baru dibuat.
tdc : Membuat indikator kovariat bergantung waktu untuk menyesuaikan dengan interval waktu yang baru dibuat.

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

9 Contoh Pasien Tunggal

Untuk mengetahui fungsinya, mari kita lihat data untuk 5 pasien individu pertama.

Variabel yang menarik dalam data asli tampak seperti:

bmt %>% 
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1   TA deltaA
## 1     1 2081      0   67      1
## 2     2 1602      0 1602      0
## 3     3 1496      0 1496      0
## 4     4 1462      0   70      1
## 5     5 1433      0 1433      0

Hasil dari kumpulan data baru untuk pasien yang sama, sebagai berikut:

td_dat %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1 id tstart tstop death agvhd
## 1     1 2081      0  1      0    67     0     0
## 2     1 2081      0  1     67  2081     0     1
## 3     2 1602      0  2      0  1602     0     0
## 4     3 1496      0  3      0  1496     0     0
## 5     4 1462      0  4      0    70     0     0
## 6     4 1462      0  4     70  1462     0     1
## 7     5 1433      0  5      0  1433     0     0

10 Ketergantungan terhadap Waktu & Regresi Cox

Sekarang kita dapat menganalisis kovariat bergantung waktu ini seperti biasa menggunakan Regresi Cox dengan coxph dan perubahan pada penggunaan Surv untuk memasukkan argumen kedalam time dan time2

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
agvhd	1.40	0.81, 2.43	0.2
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

11 Ringkasan

Kita menemukan bahwa penyakit GvHD akut tidak secara signifikan terkait dengan kematian menggunakan analisis landmark atau kovariat yang bergantung pada waktu.

Seringkali seseorang ingin menggunakan analisis landmark untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan kovariat bergantung waktu untuk pemodelan univariabel dan multivariabel.

Survival Model: Landmark Analysis and Time Dependent Covariates

Perkenalan Konsep dan Metode

Imelda Sianturi