Email : nicholasandrian6509@gmail.com
RPubs : https://rpubs.com/Nicholas321
instagram : https://www.instagram.com/nicholasandrian/
linkedin : https://www.linkedin.com/in/nicholas-andrian/

1 Kata pengantar

Pada Bagian 1 kami membahas penggunaan tes log-rank dan regresi Cox untuk memeriksa hubungan antara kovariat interest dan hasil kelangsungan hidup. Tetapi analisis ini bergantung pada kovariat yang diukur pada awal, yaitu, sebelum waktu tindak lanjut untuk peristiwa tersebut dimulai. Apa yang terjadi jika anda tertarik dengan kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

2 Contoh: Respon Tumor

Contoh: Kelangsungan hidup secara keseluruhan diukur dari awal pengobatan, dan interest pada hubungan antara tanggapan lengkap terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup.

Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti tes log-rank atau regresi Cox bias dalam mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan landmark.
Hipotesis nol dalam pendekatan landmark adalah bahwa kelangsungan hidup dari landmark tidak bergantung pada status respons pada landmark.

Referensinya adalah: Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analisis kelangsungan hidup dengan respon tumor. Jurnal Onkologi Klinis: Jurnal Resmi American Society of Clinical Oncology, 1 (11), 710-9.

3 Contoh Lainnya

Beberapa kovariat lain yang mungkin menarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada awal meliputi:

kegagalan transplantasi
penyakit graft versus host
reseksi kedua
terapi adjuvan
pemenuhan
kejadian buruk

4 Set Data BMT

Data tentang 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari paket ‘SemiCompRisks’). Variabel yang diminati meliputi:

Waktu T1 (dalam hari) hingga kematian atau tindak lanjut terakhir
indikator kematian delta1; 1-Mati, 0-Hidup
Waktu TA (dalam hari) untuk penyakit graft-versus-host akut
deltaA indikator penyakit graft-versus-host akut; 1-timbul penyakit graft-versus-host akut, 0-Tidak pernah timbul penyakit graft-versus-host akut

Mari muat data untuk digunakan dalam contoh berikut

library(SemiCompRisks)                               # library for data set
library(DT)                                          # use for datatable fuction 
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT)

5 Metode Penanda

Pilih waktu yang telah ditetapkan setelah waktu permulaan sebagai waktu landmark anda. Catatan: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum pemeriksaan data
Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark. Catatan: selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena peristiwa yang menarik (event of interest) atau sensor sebelum waktu landmark.
Hitung tindak lanjut (follow up) dari waktu landmark dan terapkan tes log-rank tradisional atau regresi Cox

Dalam interest data BMT adalah hubungan antara cangkok akut (acute graft) versus penyakit pejamu (acute graft) singkatannya aGVHD dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu baseline, atau waktu mulainya tidak lanjut (start of follow up time)

Langkah 1 Pilih waktu landmark

Biasanya aGVHD terjadi dalam 90 hari pertama setelah transplantasi, jadi kami menggunakan penanda (landmark) 90 hari.

Interest dalam hubungan antara cangkok akut versus penyakit pejamu (aGVHD) atau acute graft versus host disease dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar (baseline) kami , atau dimulainya tindak lanjut (start of follow-up time).

Langkah 2 Subset populasi untuk yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark

library(tidyverse)
lm_dat <- 
  BMT %>% 
  filter(T1 >= 90)

Ini mengurangi ukuran sampel kami dari 137 menjadi 122.

Semua 15 pasien yang dikeluarkan meninggal sebelum penanda waktu atau landmark 90 hari

Interest dalam hubungan antara cangkok akut versus penyakit pejamu atau acute graft versus host disease (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kami, atau dimulainya waktu tindak lanjut.

Langkah 3 Hitung waktu tindak lanjut dari waktu penanda dan terapkan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit, 
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE
)

6 Regresi Cox

Untuk menerapkan Regresi Cox kita dapat menggunakan data BMT, Anda dapat menggunakan opsi subset dalam coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak diikuti selama waktu penanda.

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
deltaA	1.08	0.57, 2.07	0.8
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

7 Kovariat yang Bergantung pada Waktu

Alternatif untuk analisis penanda adalah penggabungan kovariat yang bergantung pada waktu. Ini mungkin lebih tepat bila

nilai kovariat berubah seiring waktu
tidak ada waktu penanda yang jelas
penggunaan penanda akan menyebabkan banyak pengecualian

8 Pengaturan Kovariat

Analisis kovariat yang bergantung pada waktu di R memerlukan persiapan data set khusus. Lihat makalah terperinci tentang hal ini oleh penulis package survival yang Menggunakan Kovariat yang Bergantung pada Waktu dan Koefisien yang Bergantung pada Waktu dalam Model Cox.

Tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang diperlukan untuk membuat data set khusus, jadi buatlah nama variabel yang disebut my_id.

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan fungsi tmerge dengan opsi fungsi event dan tdc untuk membuat data set khusus.

tmerge membuat data set panjang dengan beberapa interval waktu untuk nilai kovariat yang berbeda untuk setiap pasien.
event membuat indikator kejadian baru untuk menyesuaikan dengan interval waktu yang baru dibuat.
tdc membuat indikator kovariat yang bergantung pada waktu untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat.

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

9 Contoh Pasien Tunggal

Untuk mengetahui fungsinya, mari kita lihat data untuk 5 pasien individu pertama.

Variabel yang menarik dalam data asli terlihat sebagai berikut

bmt %>% 
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1   TA deltaA
## 1     1 2081      0   67      1
## 2     2 1602      0 1602      0
## 3     3 1496      0 1496      0
## 4     4 1462      0   70      1
## 5     5 1433      0 1433      0

Data set baru untuk pasien yang sama ini terlihat sebagai berikut

td_dat %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1 id tstart tstop death agvhd
## 1     1 2081      0  1      0    67     0     0
## 2     1 2081      0  1     67  2081     0     1
## 3     2 1602      0  2      0  1602     0     0
## 4     3 1496      0  3      0  1496     0     0
## 5     4 1462      0  4      0    70     0     0
## 6     4 1462      0  4     70  1462     0     1
## 7     5 1433      0  5      0  1433     0     0

10 Bergantung pada Waktu & Regresi Cox

Sekarang kita dapat menganalisis kovariat yang bergantung pada waktu menggunakan regresi Cox dengan coxph dan perubahan pada penggunaan Survuntuk menyertakan argumen time dan time2.

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
agvhd	1.40	0.81, 2.43	0.2
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

11 Ringkasan

Kita menemukan bahwa penyakit graft vs host akut tidak secara signifikan terkait dengan kematian apabila menggunakan analisis penanda atau kovariat yang bergantung pada waktu.

Seringkali seseorang ingin menggunakan analisis penanda untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan kovariat yang bergantung waktu untuk pemodelan univariabel dan multivariabel.

Analisis Landmark dan Kovariat Dependen Waktu

Pengantar Konsep dan Metode

Nicholas Andrian

February 16, 2021