Email: theodoraputrina@gmail.com
RPubs: https://rpubs.com/Theodora

1 Kata Pengantar

Pada Bagian 1 kita membahas penggunaan tes log-rank dan regresi Cox untuk memeriksa hubungan antara kovariat minat dan hasil kelangsungan hidup. Tetapi analisis ini bergantung pada kovariat yang diukur pada awal, yaitu, sebelum waktu tindak lanjut untuk acara tersebut dimulai. Apa yang terjadi jika Anda tertarik dengan kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

2 Contoh: Respon Tumor

Contoh: Kelangsungan hidup secara keseluruhan diukur dari awal pengobatan, dan minat pada hubungan antara tanggapan lengkap terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup.

Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti tes log-rank atau regresi Cox bias dalam mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan landmark.
Hipotesis nol dalam pendekatan landmark adalah bahwa kelangsungan hidup dari landmark tidak bergantung pada status respons pada landmark.

Referensi : Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analysis of survival by tumor response. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1(11), 710-9.

3 Contoh Lain

Beberapa kovariat lain yang mungkin menarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada awal meliputi:

kegagalan transplantasi.
penyakit graft versus host.
reseksi kedua.
terapi adjuvan.
Pemenuhan keinginan.
kejadian buruk.

4 Contoh Set Data BMT

Data tentang 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari paket ‘SemiCompRisks’). Variabel yang diminati meliputi:

Waktu T1 (dalam hari) hingga kematian atau tindak lanjut terakhir.
indikator kematian delta1; 1-Mati, 0-Hidup.
Waktu TA (dalam hari) untuk penyakit graft-versus-host akut.
delta indikator penyakit graft-versus-host akut; 1-Mengembangkan penyakit graft-versus-host akut, 0-Tidak pernah mengembangkan penyakit graft-versus-host akut

Mari masukan data untuk digunakan dalam semua contoh

library(SemiCompRisks)                               # library for data set
library(DT)                                          # use for datatable fuction 
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT)

5 Metode landmark

Pilih waktu tetap setelah baseline sebagai waktu landmark Anda. Catatan ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum pemeriksaan data
Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark. Catatan selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena acara yang menarik atau sensor sebelum waktu tengara.
Hitung tindak lanjut dari waktu tengara dan terapkan tes log-rank tradisional atau regresi Cox

Dalam minat data BMT adalah hubungan antara cangkok akut versus penyakit pejamu (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kami, atau dimulainya tindak lanjut.

Langkah 1 Pilih waktu tengara

Biasanya aGVHD terjadi dalam 90 hari pertama setelah transplantasi, jadi kita menggunakan penanda 90 hari.

Ketertarikan adalah pada hubungan antara cangkok akut versus penyakit pejamu (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kita, atau dimulainya tindak lanjut.

Langkah 2 Subset populasi untuk yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark

library(tidyverse)
lm_dat <- 
  BMT %>% 
  filter(T1 >= 90)

Ini mengurangi ukuran sampel kami dari 137 menjadi 122.

Semua 15 pasien yang dikeluarkan meninggal sebelum tonggak 90 hari

Langkah 3 Hitung waktu tindak lanjut dari landmark dan terapkan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit, 
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE
)

6 Regresi Cox

Untuk menerapkan Regresi Cox menggunakan data BMT, Anda dapat menggunakan opsi subset dalam coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak diikuti selama waktu tengara

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
deltaA	1.08	0.57, 2.07	0.8
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

7 Waktu tergantung Cox

Alternatif untuk analisis landmark adalah penggabungan kovariat yang bergantung pada waktu. Ini mungkin lebih tepat bila

nilai kovariat berubah seiring waktu
tidak ada waktu landmark yang jelas
penggunaan landmark akan menyebabkan banyak pengecualian

8 Pengaturan Cov

Analisis kovariat bergantung waktu di R memerlukan pengaturan set data khusus. Lihat makalah rinci tentang hal ini oleh penulis paket survival Using Time Dependent Covariates and Time Dependent Coefficients in the Cox Model

Tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang diperlukan untuk membuat kumpulan data khusus, jadi buatlah yang disebut my_id.

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan fungsi tmerge dengan opsi fungsi event dan tdc untuk membuat dataset khusus.

tmerge membuat kumpulan data panjang dengan beberapa interval waktu untuk nilai kovariat berbeda untuk setiap pasien
event membuat indikator acara baru untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat
tdc membuat indikator kovariat bergantung waktu untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

9 Contoh Pasien tunggal

Untuk mengetahui fungsinya, mari kita lihat data untuk 5 pasien individu pertama.

Variabel yang menarik dalam data asli tampak seperti

bmt %>% 
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1   TA deltaA
## 1     1 2081      0   67      1
## 2     2 1602      0 1602      0
## 3     3 1496      0 1496      0
## 4     4 1462      0   70      1
## 5     5 1433      0 1433      0

dataset yang baru untuk pasien terlihat seperti

td_dat %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1 id tstart tstop death agvhd
## 1     1 2081      0  1      0    67     0     0
## 2     1 2081      0  1     67  2081     0     1
## 3     2 1602      0  2      0  1602     0     0
## 4     3 1496      0  3      0  1496     0     0
## 5     4 1462      0  4      0    70     0     0
## 6     4 1462      0  4     70  1462     0     1
## 7     5 1433      0  5      0  1433     0     0

10 Waktu-Tergantung & Cox Reg

Sekarang kita dapat menganalisis kovariat bergantung waktu ini seperti biasa menggunakan regresi Cox dengan coxph dan perubahan pada penggunaan Surv untuk memasukkan argumen ke time dan time2

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
agvhd	1.40	0.81, 2.43	0.2
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

11 Kesimpulan

Kita menemukan bahwa penyakit cangkok versus pejamu akut tidak secara signifikan terkait dengan kematian menggunakan analisis landmark atau kovariat yang bergantung pada waktu.

Seringkali seseorang ingin menggunakan analisis landmark untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan kovariat bergantung waktu untuk pemodelan univariabel dan multivariabel.

Survival Model

Terjemahan

Theodora Putrina Gea

February 14, 20201