Github: https://github.com/sofia3484

1 Kata pengantar

Pada Bagian 1 kami membahas penggunaan tes log-rank dan regresi Cox untuk memeriksa hubungan antara kovariat interest dan hasil kelangsungan hidup. Tetapi analisis ini bergantung pada kovariat yang diukur pada awal, yaitu, sebelum waktu tindak lanjut untuk peristiwa tersebut dimulai. Apa yang terjadi jika anda tertarik dengan kovariat yang diukur setelah waktu tindak lanjut dimulai?

2 Contoh: Respon Tumor

Contoh: Kelangsungan hidup secara keseluruhan diukur dari awal pengobatan, dan interest pada hubungan antara tanggapan lengkap terhadap pengobatan dan kelangsungan hidup.

Anderson et al (JCO, 1983) menjelaskan mengapa metode tradisional seperti tes log-rank atau regresi Cox bias dalam mendukung responden dalam skenario ini dan mengusulkan pendekatan landmark.
Hipotesis nol dalam pendekatan landmark adalah bahwa kelangsungan hidup dari landmark tidak bergantung pada status respons pada landmark.

Referensinya adalah: Anderson, J., Cain, K., & Gelber, R. (1983). Analisis kelangsungan hidup dengan respon tumor. Jurnal Onkologi Klinis: Jurnal Resmi American Society of Clinical Oncology, 1 (11), 710-9.

3 Contoh Lainnya

Beberapa kovariat lain yang mungkin menarik dalam penelitian kanker yang mungkin tidak diukur pada awal meliputi:

kegagalan transplantasi
penyakit graft versus host
reseksi kedua
terapi adjuvan
pemenuhan
kejadian buruk

4 Set Data BMT

Data tentang 137 pasien transplantasi sumsum tulang (dari paket ‘SemiCompRisks’). Variabel yang diminati meliputi:

Waktu T1 (dalam hari) hingga kematian atau tindak lanjut terakhir
indikator kematian delta1; 1-Mati, 0-Hidup
Waktu TA (dalam hari) untuk penyakit graft-versus-host akut
deltaA indikator penyakit graft-versus-host akut; 1-timbul penyakit graft-versus-host akut, 0-Tidak pernah timbul penyakit graft-versus-host akut

Mari muat data untuk digunakan dalam contoh berikut

library(SemiCompRisks)                               # library for data set
library(DT)                                          # use for datatable fuction 
data(BMT, package = "SemiCompRisks")
datatable(BMT)

5 Metode Penandaan

1. Pilih waktu tetap setelah baseline sebagai waktu landmark anda. Catatan: ini harus dilakukan berdasarkan informasi klinis, sebelum pemeriksaan data
1. Subset populasi untuk mereka yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark. Catatan: selalu laporkan nomor yang dikecualikan karena peristiwa yang menarik (event of interest) atau sensor sebelum waktu landmark.
1. Hitung tindak lanjut (follow up) dari waktu landmark dan terapkan tes log-rank tradisional atau regresi Cox

Dalam interest data BMT adalah hubungan antara cangkok akut (acute graft) versus penyakit pejamu (acute graft) singkatannya aGVHD dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu baseline, atau waktu mulainya tidak lanjut (start of follow up time)

Langkah 1 Pilih waktu landmark

Biasanya aGVHD terjadi dalam 90 hari pertama setelah transplantasi, jadi kami menggunakan penanda (landmark) 90 hari.

Interest dalam hubungan antara cangkok akut versus penyakit pejamu (aGVHD) atau acute graft versus host disease dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar (baseline) kami , atau dimulainya tindak lanjut (start of follow-up time).

Langkah 2 Subset populasi untuk yang diikuti setidaknya sampai waktu landmark

library(tidyverse)
lm_dat <- 
  BMT %>% 
  filter(T1 >= 90)

Ini mengurangi ukuran sampel kami dari 137 menjadi 122.

Semua 15 pasien yang dikeluarkan meninggal sebelum penanda waktu atau landmark 90 hari

Interest dalam hubungan antara cangkok akut versus penyakit pejamu atau acute graft versus host disease (aGVHD) dan kelangsungan hidup. Tetapi aGVHD dinilai setelah transplantasi, yang merupakan waktu dasar kami, atau dimulainya waktu tindak lanjut.

Langkah 3 Hitung waktu tindak lanjut dari waktu penanda dan terapkan metode tradisional.

lm_dat <- 
  lm_dat %>% 
  mutate(lm_T1 = T1 - 90)

lm_fit <- survfit(Surv(lm_T1, delta1) ~ deltaA, data = lm_dat)

require(survminer)
ggsurvplot(
  fit = lm_fit, 
  data = lm_dat,
  xlab = "Days from 90-day landmark",
  risk.table = T,
  risk.table.y.text = T,
  pval = TRUE
)

6 Regresi Cox

Untuk menerapkan Regresi Cox menggunakan data BMT, anda dapat menggunakan opsi subset dalam coxph untuk mengecualikan pasien yang tidak mengikuti waktu penanda

coxph(
  Surv(T1, delta1) ~ deltaA, 
  subset = T1 >= 90, 
  data = BMT
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
deltaA	1.08	0.57, 2.07	0.8
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

7 Cov. Tergantung waktu

Alternatif untuk analisis waktu penanda landmark adalah penggabungan kovariat yang bergantung pada waktu. Ini mungkin lebih tepat bila

nilai kovariat berubah seiring waktu
tidak ada waktu penanda yang jelas
penggunaan penanda atau landmark yang akan menyebabkan banyak pengecualian

8 Pengaturan Cov Tergantung Waktu

Analisis kovariat bergantung waktu di R memerlukan pengaturan set data khusus. Lihat makalah rinci tentang hal ini oleh penulis paket survival Using Time Dependent Covariates and Time Dependent Coefficients in the Cox Model

Tidak ada variabel ID dalam data BMT, yang diperlukan untuk membuat kumpulan data khusus, oleh karena itu, dibuatlah my_id.

bmt <- rowid_to_column(BMT, "my_id")

Gunakan fungsi tmerge dengan opsi fungsi event dan tdc untuk membuat dataset khusus.

tmerge membuat kumpulan data yang panjang dengan beberapa interval waktu untuk nilai kovariat berbeda untuk setiap pasien
event membuat indikator peristiwa baru untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat
tdc membuat indikator kovariat bergantung waktu untuk mengikuti interval waktu yang baru dibuat

td_dat <- 
  tmerge(
    data1 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1), 
    data2 = bmt %>% select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA), 
    id = my_id, 
    death = event(T1, delta1),
    agvhd = tdc(TA)
    )

9 Contoh Pasien Tunggal

Untuk mengetahui fungsinya, mari kita lihat data untuk 5 pasien individu pertama.

Variabel yang menarik dalam data asli tampak seperti

bmt %>% 
  select(my_id, T1, delta1, TA, deltaA) %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1   TA deltaA
## 1     1 2081      0   67      1
## 2     2 1602      0 1602      0
## 3     3 1496      0 1496      0
## 4     4 1462      0   70      1
## 5     5 1433      0 1433      0

Berikut ini adalah tampilan kumpulan data baru untuk pasien yang sama

td_dat %>% 
  filter(my_id %in% seq(1, 5))

##   my_id   T1 delta1 id tstart tstop death agvhd
## 1     1 2081      0  1      0    67     0     0
## 2     1 2081      0  1     67  2081     0     1
## 3     2 1602      0  2      0  1602     0     0
## 4     3 1496      0  3      0  1496     0     0
## 5     4 1462      0  4      0    70     0     0
## 6     4 1462      0  4     70  1462     0     1
## 7     5 1433      0  5      0  1433     0     0

10 Tergantung Waktu & Reg. Cox

Sekarang kita dapat menganalisis kovariat bergantung waktu ini seperti biasa menggunakan regresi Cox dengan coxph dan perubahan pada penggunaan Surv untuk memasukkan argumen ke time dan time2

coxph(
  Surv(time = tstart, time2 = tstop, event = death) ~ agvhd, 
  data = td_dat
  ) %>% 
  gtsummary::tbl_regression(exp = TRUE)

Characteristic	HR¹	95% CI¹	p-value
agvhd	1.40	0.81, 2.43	0.2
¹ HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval

11 Ringkasan

Kami menemukan bahwa penyakit cangkok versus pejamu akut (acute graft versus host disease) tidak secara signifikan terkait dengan kematian menggunakan analisis landmark atau kovariat yang bergantung pada waktu (time dependent covariate).

Seringkali seseorang ingin menggunakan analisis landmark untuk visualisasi kovariat tunggal, dan regresi Cox dengan kovariat bergantung waktu untuk pemodelan univariabel dan multivariabel.

Analisis Landmark dan Kovariat Dependen Waktu

Pengantar Konsep dan Metode

Sofia Nicklaus S.

February 07, 2021