Caderno de Medicina

Farmacocinética

Fonte: PharmPress

\(MEC\) = Minimum effective concentration

\((C_p)_{max}\) = \(C_{max}\) = Peak plasma concentration

\(T_{max}\) = Peak time

\(T_{1/2}\) = Biological half-life

Onset of action ~ \(\frac{T_{max}.MEC}{(C_p)_{max}}\)

Anti-histamínicos

Fonte: Church & Church, 2013

Droga	T12 (h)
Difenidramina	8.61
Clorfeniramina	27.00
Hidroxizina	25.00
Prometazina	19.00

Droga	Dose	Ki	RO4	RO24
Desloratadina	5	0.4	71	43
Fexofenadina	120	10.0	95	12
Levocetirizina	5	3.0	90	57

Emergência

Anti-alérgicos

Síndromes alérgicas

Síntese dos estudos

Alguns casos de alergia refratária, é possível aumentar a dose dos antialérgicos em até 4 vezes a dose convencional, sem efeitos adversos notáveis.

Em geral, parece ser mais efetivo utilizar combinação de inibidores de H1 + H2 do que inibidores de H1 isoladamente. Por exemplo:

• Difenidramina + Ranitidina
• Difenidramina + Cimetidina

Estudos

Fonte: Staevska et al., 2010

Em casos de urticária refratária ao tratamento, 75% dos pacientes respondem bem a superdosagens (até o quádruplo da dose convencional) de levocetirizina ou desloratadina, até um máximo de 20 mg de cada droga, em monoterapia.

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Fonte: Lin et al., 2000

Inibidores de H1 (50 mg difenidramina) + Inibidores de H2 (50 mg ranitidina) são mais efetivos que Inibidores de H1 isoladamente (50 mg difenidramina) para o tratamento de síndromes alérgicas.

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Fonte: Runge et al., 1992

Inibidores de H1 (50 mg IV difenidramina) são mais efetivos que inibidores de H2 (300 mg IV cimetidina) para tratamento do prurido de alergias. Contudo, o tratamento combinado de inibidores de H1+H2 é mais efetivo que inibidores de H1 isoladamente para o tratamento de urticária aguda.

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Fonte: e Palungwachira et al., 2020

Dexametasona oral aumenta a recorrência de urticária, em relação aos pacientes tratados somente com Clorfeniramina.

Anafilaxia

Fonte: Elis et al., 2020

O tratamento padrão para choques anafiláticos é a injeção de adrenalina no músculo reto lateral da coxa, podendo ser aplicado até duas doses, a segunda após um intervalo de 10 minutos. Contudo, no Brasil essa possibilidade não existe, o que nos obriga a procurar por tratamentos alternativos.

Os tratamentos adjuvantes são os anti-H1 IV (primeira geração), VO (segunda geração), e anti-H2

• Primeira geração
  • Difenidramina
  • Clorfeniramina
  • Hidroxizina
  • Prometazina
• Segunda geração
  • Cetirizina (age em 30 min)
• Anti-H2
  • Ranitidina

Além dos tratamentos citados acima, que têm efeito em síndromes alérgicas, há tratamentos que ainda necessitam de comprovação de efeito, como:

• Azul de metileno
• Ácido tranexâmico 1000 mg IV Hoste & Stevens, 1991

O azul de metileno aumenta a pressão arterial média em 6 mmHg, sem diferença na mortalidade, segundo meta-análise (Pasin et al., 2013). Pode ser usado em choque vasodilatatório (Zhang et al., 2017)

Classes e doses

Anti-H1

O receptor H1 é constitutivo, ou seja, ele é constantemente ativado em níveis baixos, mesmo sem ligante. Quando a histamina se liga, ele aumenta a sua atividade.

A maioria dos anti-histamínicos age como agonista inverso do receptor H1. Ou seja, os fármacos se ligam ao receptor H1 e diminuem a sua atividade constitutiva.

Esses fármacos normalmente atravessam a barreira hematoencefálica, causando sedação. Esse efeito é desejado nos pacientes com insônia (e.g. difenidramina e doxilamina).

Outra função desses fármacos é reduzir a inflamação, uma vez que a ativação constitutiva do H1 implica na expressão de NF-kB. Esse efeito é desejado para poupar o uso de AINEs (e.g. hidroxizina, prometazina, feniltoloxamina, orfenadrina e tripelenamina).

• Primeira geração
  • Difenidramina
  • Clemastina
  • Triprolidina
  • Hidroxizina
  • Ciproheptadina
  • Prometazina
  • Clorfeniramina
  • Bromfeniramina
  • Dexclorfeniramina
  • Dimenidrato
• Segunda geração
  • Terfenadina
  • Loratadina
  • Ebastina
  • Cetirizina
  • Rupatadina
  • Mizolastina
  • Emedastina
  • Azelastina
  • Bilastina
• Terceira geração
  • Desloratadina (metabólito da loratadina)
  • Fexofenadina (metabólito da terfenadina)
  • Levocetirizina (enantiômero da cetirizina)
• Anti histamínicos usados para outros fins
  • Quetiapina (anti-psicótico)
  • Mirtazapina (anti-depressivo)
  • Orfenadrina (relaxante muscular)
  • Cinarizina (cinetose)
  • Prometazina (anti-náusea)
  • Dimenidrato (anti-náusea)

Anti-H2

São geralmente usados pelo efeito inibidor de secreção gástrica, mas também possuem efeito no tratamento combinado de alergias.

• Cimetidina
• Ranitidina
• Nizatidina
• Famotidina

Otorrino

Rinite alérgica

Síntese dos estudos

Boas opções de tratamento:

• Mometasona IN 200μg + Ebastina VO 10 mg (2018)
• Fexofenadina/Pseudoefedrina + Mometasona por duas semanas (2017)
• Montelukast-fexofenadina (2016)
• Azelastina + fluticasona (Dymista) (2015)
• Desloratadine/pseudoephedrina 5/240 1x dia ou 2.5/120 2x ao dia (2005)
• Petasides hybridus (2001)
• Montelukast 10 mg + Loratadina 10 mg (2000)

Estudos

Fonte: Li et al., 2018

Mometasona IN 200μg + Ebastina VO 10 mg > Ebastina VO 20 mg (P < 0.001)

Fonte: Berger & Meltzer, 2015

Azelastina + fluticasona (Dymista) > Corticoide intranasal (ação em 30 min)

Fonte: Weiner, 1998

Corticoides intranasais > Anti-H1 orais (OR 0.08-0.8)

Fonte: Meltzer et al., 2000

Montelukast 10 mg + Loratadina 10 mg > monoterapia (P < 0.001)

Contudo, outro estudo realizado 2 anos depois não encontrou diferença entre montelukast/loratadina vs monoterapia com loratadina.

Fonte: Schapowal, 2001

Petasides hybridus (Antilerg, butterbur) tem efeito equivalente a cetirizina, causando menos sedação.

Fonte: Kokan et al., 2017

Fexofenadina/Pseudoefedrina + Mometasona por duas semanas > Mometasona monoterapia

Fonte: Snidvongs et al., 2017

Fexofenadina = levocetirizina.

Fonte: Mahatme et al., 2016

Montelukast-fexofenadina > montelukast-levocetirizina (p <0.05)

Fonte: DuBuske, 2005

Para o tratamento de congestão nasal na rinite alérgica:

• Desloratadina 5 mg > Fexofenadina 120 mg
• Desloratadina 5 mg = Fexofenadina 180 mg
• Desloratadine/pseudoephedrina (5/240) > monoterapia
• Desloratadine/pseudoephedrina (2.5/120) duas vezes ao dia > monoterapia

Obstetrícia

Parto

ILA

É mais informativa antes de 40 semanas gestacionais. A técnica utilizada é a dos 4 quadrantes, sendo a maior medida registrada. O oligoâmnio é um indicativo de sofrimento fetal crônico.

df <- fread("ILA, Classificação
            < 3, Oligoâmnio grave
            < 5, Oligoâmnio
            5.1 - 8, Reduzido
            8.1 - 18, Normal
            18.1 - 24.9, Aumentado
            > 25, Polidrâmnio", sep = ",", fill = T, header = T)
kable(df) %>%
  kable_styling(bootstrap_options = "striped", full_width = F)

ILA	Classificação
< 3	Oligoâmnio grave
< 5	Oligoâmnio
5.1 - 8	Reduzido
8.1 - 18	Normal
18.1 - 24.9	Aumentado
> 25	Polidrâmnio

Cardiotocografia

df <- fread("Parâmetro, normal, atípico, anormal
            Linha de base, 110 - 160, 100 - 110<br>>160<br>por <30 min, <100 ou >160<br>por 30 min
            Variabilidade, 6 - 25<br><6 por <40 min, <6 por >40 min, <6 por >80 min<br>>25 por >10 min
            Desacelerações, Ocasional < 30 s, 30-60 s, >60 s ou tardia
            Acelerações<br>>15s >15 bpm se >32 sem<br>>10s >10 bpm se <32 s, 2+ acelerações <40 min, <2 acelerações<br>em > 40 min, <2 acelerações<br>em > 80 min
            Ação, Reavaliação opcional, Reavaliação necessária, Conduta urgente<br>US e PBF<br>Terminar a gestação?", sep = ",", fill = T, header = T)

kable(df, escape = FALSE) %>%
  kable_styling(bootstrap_options = "striped", full_width = F)

Parâmetro	normal	atípico	anormal
Linha de base	110 - 160	100 - 110 >160 por <30 min	<100 ou >160 por 30 min
Variabilidade	6 - 25 <6 por <40 min	<6 por >40 min	<6 por >80 min >25 por >10 min
Desacelerações	Ocasional < 30 s	30-60 s	>60 s ou tardia
Acelerações >15s >15 bpm se >32 sem >10s >10 bpm se <32 s	2+ acelerações <40 min	<2 acelerações em > 40 min	<2 acelerações em > 80 min
Ação	Reavaliação opcional	Reavaliação necessária	Conduta urgente US e PBF Terminar a gestação?

Bishop

O Índice de Bishop traz informações a respeito da maturidade cervical.

Pontuação	Conduta
< 6	Preparar o colo
6 - 8	Provavelmente ocitocina
> 8	Ocitocina

df <- fread("Caracter, 0, 1, 2, 3
            Esvaecimento, 0-30, 40-50, 60-70, 80
            Consistência, Firme, Média, Amolecida, -
            Posição, Posterior, Mediana, Anterior, -
            Altura, -3, -2, -1/0, +1/+2", sep = ",", fill = T, header = T)

kable(df) %>%
  kable_styling(bootstrap_options = "striped", full_width = F)

Caracter	0	1	2	3
Esvaecimento	0-30	40-50	60-70	80
Consistência	Firme	Média	Amolecida	-
Posição	Posterior	Mediana	Anterior	-
Altura	-3	-2	-1/0	+1/+2

Indução

Contraindicações

• Gestação múltipla
• Placenta prévia
• Macrossomia

Métodos

• Dinoprostona (PGE2)
• Misoprostol (PGE1)
• Ocitocina
• Balão (Krause)
  • Se cesárea anterior e colo desfavorável

As indicações para prostaglandinas

• Colo não favorável
• Gestação única
• Apresentação cefálica
• Boa vitalidade fetal

As contraindicações de prostaglandinas

• Asma grave
• Glaucoma
• Alergia ao medicamento
• Trabalho de parto em andamento
• Cicatriz uterina (cesárea prévia)

Características do misoprostol

• Comprimidos de 25 μg - 200 μg
• Barato e fácil de armazenar
• Impossibilidade de remoção nos casos de hiperatividade uterina
• Reavaliar o colo após 4 h
• Aguardar 4h para introduzir com ocitocina

Hemorragia pós-parto

A hemorragia pós parto é a principal causa de morte em puérperas. Podemos organizar, em ordem de importância clínica, as causas de hemorragia da seguinte maneira.

Tônus (atonia ou hipotonia)

• Hiperdistensão uterina
  • Polidrâmnio
  • Gemelaridade
  • Macrossomia
• Corioamnionite (causa RPM)
• Grande multípara (> 6 partos)

Tecido (placenta, cotilédones, membranas, acretismo)

• É possível esperar por 10 minutos
• Ocitocina pode ser considerada nessa fase
• Caso não haja descolamento, proceder para a manobra do pescador
  • Puxar o cordão com a outra mão no útero
  • Empurrar o útero com a outra mão segurando o cordão
  • Caso o cordão caminhe com o útero, é sinal de adesão placentária
• Considerar a história clínica. Raramente haverá acretismo em primíparas, gestantes sem cesárea prévia, ou gestantes sem curetagem ou miomectomia prévia.

Traumas (episiotomia, rotura de artérias, lesão de bexiga)

• Para evitar a rotura de artéria durante cesáreas, antes de proceder ao corte, sempre realizar palpação para conferir a posição do útero, que frequentemente se encontra levovertido.

Trombos (discrasias sanguíneas)

• Normalmente não causam sangramentos abundantes. Caso a paciente não tenha história prévia e não saiba informar, é possível observar se a loquiação apresenta ausência de coágulos, o que seria um sinal de coagulopatias.

Epilepsia

Fonte: Borgelt et al., 2016

Epidemiologia

15-32% das mulheres podem apresentar aumento na frequência ou severidade das convulsões na gestação devido ao aumento estrogênico e progestagênico.

Mulheres sem convulsões por 9 meses prévios à gestação permanecerão sem convulsões durante toda a gestação em 84-92% dos casos, caso mantenham o regime terapêutico prévio.

A mortalidade materna é 10x maior em epilépticas do que em não epilépticas (Odds Ratio).

Complicações no feto

Os fetos de mães epilépticas têm mais risco de má-formações, possivelmente devido à exposição a antiepilépticos.

Devido a essa incidência aumentada, preconiza-se o uso de monoterapia, em vez de politerapia, para o tratamento das convulsões. Contudo, há discussão se o problema está na politerapia per se, ou na adição do valproato de sódio, um grande teratogênico.

Em casos graves (e.g. epilepsia genética generalizada), antes de considerar a iniciação de valproato, é possível tentar combinações com levetiracetam e lamotrigina, cuja teratogenicidade é menor.

É importante considerar que a interrupção abruta do medicamento antiepiléptico durante a gestação, por medo da teratogenicidade, pode levar a complicações graves para a mãe, inclusive morte.

Abortamento

Definição

Perda da gestação antes das 20 semanas de gestação. A OMS define como expulsão de um embrião (10 semanas ou menos) ou feto com 500 g ou menos.

Incidências

Dentre todas as gestações

• Em gestações reconhecidas clinicamente
  • Mães prévias ou primigestas: 5%
  • Entre 20-30 anos: 9-17%
  • Entre 30-35 anos: 20%
  • Entre 35-40 anos: 40%
  • Entre 40-45 anos: 80%
  • Após um abortamento: 20%
  • Após dois abortamentos consecutivos: 28%
  • Após 3 ou mais abortamentos consecutivos: 43%
  • Geral: 8-20%
• Em gestações não reconhecidas, ou subclínicas: 13-26%

Dentre todos os abortamentos

• Abortamentos de primeiro trimestre: 80%
• Abortamentos antes do reconhecimento clínico: 70%
• Abortamentos de segundo trimestre: 10-15%
• Abortamentos devidos a cromossomopatias: 50%

Dentre as cromossomopatias

• Aneuploidias: 85%
• Triploidias: 10%
• Tetraploidias: 4.2%

Incidência de cromossomopatias

• Dentre as gestações anembrionadas: 90%
• Dentre os abortamentos de 8-11 semanas: 50%
• Dentre os abortamentos de 16-19 semanas: 30%

Ginecologia

Vaginoses

Tratamento

Em gestantes

O metronidazol não está associado à teratogenicidade ou a outros eventos adversos no feto Brocklehurst et al., 2013, apesar de atravessar a barreira placentária.

O tratamento é feito apenas em pacientes sintomáticas.

• Clindamicina 300 mg oral 2x/dia por 7 dias
• Metronidazol 500 mg oral 2x/dia por 7 dias

Em não gestantes

Nas não gestantes, é possível, opcionalmente, tratamento por creme ou supositório vaginais. Não consumir etanol.

• Metronidazol
• Gel vaginal 0,75% 1x/dia por 5 dias
• Clindamicina
• Creme vaginal 2% 1x/dia à noite por 7 dias
• Supositório vaginal 100 mg 1x/dia à noite por 3 dias

Recorrência

• Dentro de 3 meses: 30%
• Dentro de 12 meses: 50%

Tratar as recorrências preventivamente ou por um curso mais longo, com antibiótico diferente.

• Tratamento preventivo prolongado: metronidazol ou tinidazol oral por 7 dias + ácido bórico vaginal 600 mg por 21 dias
• Dois dias após a última dose de ácido bórico: se o novo exame mostrar remissão, iniciar metronidazol em gel, 2x/semana por 6 meses (terapia supressiva)

Vaginites infecciosas

Gêneros das bactérias mais presentes nas vulvovaginites e vaginoses

Seleção de bactérias com aumento significativo (p > 0.05) Ordenadas por porcentagem de achados

Divisão dos microrganismos

HPV

Vacinas

• Cervarix: 16, 18
• Gardasil: 6, 11
• Gardasil 9: 31, 33, 45, 52 e 58

Prevalência no câncer cervical

COVID-19

Estratégias de uso de EPI

Fonte: Verbeek et al., 2020

Algumas proteções são mais efetivas que outras para evitar infecções, mas um estudo identificou uma parcela relativamente equivalente de proteção conferida por cada uma das proteções a seguir.

Contudo, o uso de N95 não parece ser superior ao uso de máscaras cirúrgicas em diversas circunstâncias, um achado repetido por diversos estudos clínicos randomizados, coortes e casos-controle.

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Fonte: Smith et al., 2016

Permanência em superfícies

Fonte: Doremalen et al., 2020

Um estudo identificou o tempo de duração das partículas virais de SARS-CoV-2 em diversas superfícies.

Infectividade

Fonte: Zou et al., 2020

Um estudo identificou que a cada ~2 dias, a carga viral do RT-qPCR nasal + orofaríngeo cai pela metade, tornando-se praticamente indetectável após 10 dias de sintomas. Contudo, eles também identificaram que os maiores níveis de carga viral aparecem no primeiro dia de sintomas, o que sugere que a carga viral e a transmissibilidade já inicia em grande parte antes do início dos sintomas.

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Fonte: Han et al., 2020

Em um estudo com crianças, a carga viral no dia 0 do início dos sintomas se aproxima de \(10^8\) cópias/mL de secreção nasofaríngea, chegando a \(10^2\) cópias/mL (quase negativação) após 35 dias. A carga viral média no caso de amostra salivar é a mesma no início, mas a quase negativação é atingida antes, após ~15 dias do início dos sintomas. A carga viral inicial era maior em crianças sintomáticas do que em crianças assintomáticas (\(10^9\) vs \(10^{6.32}\) cópias/mL).

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Fonte: Stadnytskyi et al., 2020

Um estudo estimou que se uma pessoa com carga viral salivar de \(10^{6.85}\) cópias/mL fala alto em um ambiente fechado, ele libera 1000 aerossóis contendo vírions por minuto, os quais permanecem no ar por 8 minutos. As partículas que mais demoram no ar são aquelas que saem da boca hidratadas da boca com um diâmetro de >\(12\mu m\). Partículas menores também são emitidas e podem permanecer indefinidamente em suspensão, com meia-vida controlada somente pela taxa de ventilação ambiente, mas a chance de uma partícula de \(1\mu m\) conter um vírion é de somente 0.01%.

EPIs

Fonte: Chu et al., 2020

Máscaras distanciamento social e proteção ocular, cada um contribui isoladamente para reduzir as chances de infecção.

Contudo, não é possível avaliar se o uso de máscaras contribui devido ao comportamento associado a ela, como evitar tocar o rosto e o fato de pessoas evitarem se aproximar de outras que estejam usando máscaras.

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Fonte: Marchiori et al., 2020

Por exemplo, um grupo italiano identificou que há um distanciamento maior de pessoas com máscaras em calçadas.

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Fonte: MacIntyre et al., 2015

O uso de máscaras cirúrgicas é mais protetor que o uso de máscaras caseiras, mas quando o ensaio clínico randomizado que afirma isso foi realizado, não havia muito rigor e instrução a respeito do uso de máscaras caseiras, que potencialmente eram reutilizadas e lavadas/desinfectadas apenas a critério individual.

Síndrome gripal (RR)=13.00, 95% CI 1.69 to 100.07 ILI (RR=6.64, 95% CI 1.45 to 28.65) and laboratory-confirmed virus (RR=1.72, 95% CI 1.01 to 2.94) Penetration of cloth masks by particles was almost 97% and medical masks 44%

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Fonte: Leung et al., 2020

Um estudo publicado na Nature testou a capacidade das máscaras cirúrgicas em reduzir a carga viral emitida pela tosse. Eles subdividiram o estudo por partículas menores de \(5\mu m\) (aerossois) e maiores de \(5\mu m\) (gotículas), e por três vírus (coronavírus, rinovírus e influenza).