ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA
Juan José Vindell
2/5/2020
1. INTRODUCCIÓN
El análisis de supervivencia lo conforman una serie de técnicas en las que se realiza el seguimiento de cada sujeto durante un periodo, registrando el tiempo transcurrido desde un evento inicial hasta el evento terminal (o hasta el final del seguimiento si no llega a ocurrir dicho evento).
El evento terminal se suele definir como estado ‘muerte’, de ahí lo de supervivencia, ya que en sus orígenes este evento se asociaba al fallo de un elemento o a la muerte de un paciente. Actualmente puede hacer referencia al alta del paciente, curación de una enfermedad…
1.1 INSTALACIÓN DE PAQUETES
library(survival)
library(survminer)## Loading required package: ggplot2## Loading required package: ggpubr## Loading required package: magrittr1.2 BASE DE DATOS
La base de datos fue extraída de la libreria(ISwR) del libro Statistical Models Based on Counting Processes, Springer.
library(ISwR)##
## Attaching package: 'ISwR'## The following object is masked from 'package:survival':
##
## lungstr(melanom)## 'data.frame': 205 obs. of 6 variables:
## $ no : int 789 13 97 16 21 469 685 7 932 944 ...
## $ status: int 3 3 2 3 1 1 1 1 3 1 ...
## $ days : int 10 30 35 99 185 204 210 232 232 279 ...
## $ ulc : int 1 2 2 2 1 1 1 1 1 1 ...
## $ thick : int 676 65 134 290 1208 484 516 1288 322 741 ...
## $ sex : int 2 2 2 1 2 2 2 2 1 1 ...attach(melanom)La base de datos melanoma contiene un total de 205 observaciones de 6 variables:
1. no. código del paciente.
2. status. el estado de los pacientes y el final del estudio (1=muere por melanoma maligno, 2=vive al final del estudio, 3=muere por otras causas).
3. days. tiempo de estudio después de la operación con melanoma maligno.
4. ulc. superficie del melanoma vista por un microscopio si muestra ulceración (1=Presente, 2=Ausencia).
5. thick. el grosor del tumor.
6. sex. género de los pacientes (1=Femenino, 2=Masculino).
head(melanom)## no status days ulc thick sex
## 1 789 3 10 1 676 2
## 2 13 3 30 2 65 2
## 3 97 2 35 2 134 2
## 4 16 3 99 2 290 1
## 5 21 1 185 1 1208 2
## 6 469 1 204 1 484 22.MÉTODO DE KAPLAN MEIER
Conocido también como el límite del producto. La característica distintiva del análisis con este método es que la proporción acumulada que sobrevive se calcula para el tiempo de supervivencia individual de cada paciente y no se agrupan los tiempos de supervivencia en intervalos. Por esta razón es especialmente útil para estudios que utilizan un número pequeño de pacientes.
La validez de este método descansa en dos suposiciones:
1. Las personas que se retiran del estudio tienen un destino parecido a las que quedan.
2. El período de tiempo durante el cual una persona entra en el estudio no tiene efecto independiente en la respuesta.
La función de supervivencia es obtenido a través del paquete estadístico survival mediante la función survfit(). Esta función en su forma más sencilla, solo requiere un objeto de supervivencia creado por la función Surv().
melanom.surv <- Surv(days, status==1)
melanom.km <- survfit(melanom.surv ~ 1, data = melanom, type = "kaplan-meier")La estimación de la función de supervivencia se lleva a cabo con la función summary().
summary(melanom.km)## Call: survfit(formula = melanom.surv ~ 1, data = melanom, type = "kaplan-meier")
##
## time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
## 185 201 1 0.995 0.00496 0.985 1.000
## 204 200 1 0.990 0.00700 0.976 1.000
## 210 199 1 0.985 0.00855 0.968 1.000
## 232 198 1 0.980 0.00985 0.961 1.000
## 279 196 1 0.975 0.01100 0.954 0.997
## 295 195 1 0.970 0.01202 0.947 0.994
## 386 193 1 0.965 0.01297 0.940 0.991
## 426 192 1 0.960 0.01384 0.933 0.988
## 469 191 1 0.955 0.01465 0.927 0.984
## 529 189 1 0.950 0.01542 0.920 0.981
## 621 188 1 0.945 0.01615 0.914 0.977
## 629 187 1 0.940 0.01683 0.907 0.973
## 659 186 1 0.935 0.01748 0.901 0.970
## 667 185 1 0.930 0.01811 0.895 0.966
## 718 184 1 0.925 0.01870 0.889 0.962
## 752 183 1 0.920 0.01927 0.883 0.958
## 779 182 1 0.915 0.01981 0.877 0.954
## 793 181 1 0.910 0.02034 0.871 0.950
## 817 180 1 0.904 0.02084 0.865 0.946
## 833 178 1 0.899 0.02134 0.859 0.942
## 858 177 1 0.894 0.02181 0.853 0.938
## 869 176 1 0.889 0.02227 0.847 0.934
## 872 175 1 0.884 0.02272 0.841 0.930
## 967 174 1 0.879 0.02315 0.835 0.926
## 977 173 1 0.874 0.02357 0.829 0.921
## 982 172 1 0.869 0.02397 0.823 0.917
## 1041 171 1 0.864 0.02436 0.817 0.913
## 1055 170 1 0.859 0.02474 0.812 0.909
## 1062 169 1 0.854 0.02511 0.806 0.904
## 1075 168 1 0.849 0.02547 0.800 0.900
## 1156 167 1 0.844 0.02582 0.794 0.896
## 1228 166 1 0.838 0.02616 0.789 0.891
## 1252 165 1 0.833 0.02649 0.783 0.887
## 1271 164 1 0.828 0.02681 0.777 0.883
## 1312 163 1 0.823 0.02713 0.772 0.878
## 1435 161 1 0.818 0.02744 0.766 0.874
## 1506 159 1 0.813 0.02774 0.760 0.869
## 1516 155 1 0.808 0.02805 0.755 0.865
## 1548 152 1 0.802 0.02837 0.749 0.860
## 1560 150 1 0.797 0.02868 0.743 0.855
## 1584 148 1 0.792 0.02899 0.737 0.851
## 1621 146 1 0.786 0.02929 0.731 0.846
## 1667 137 1 0.780 0.02963 0.725 0.841
## 1690 134 1 0.775 0.02998 0.718 0.836
## 1726 131 1 0.769 0.03033 0.712 0.831
## 1933 110 1 0.762 0.03085 0.704 0.825
## 2061 95 1 0.754 0.03155 0.694 0.818
## 2062 94 1 0.746 0.03221 0.685 0.812
## 2103 90 1 0.737 0.03290 0.676 0.805
## 2108 88 1 0.729 0.03358 0.666 0.798
## 2256 80 1 0.720 0.03438 0.656 0.791
## 2388 75 1 0.710 0.03523 0.645 0.783
## 2467 69 1 0.700 0.03619 0.633 0.775
## 2565 63 1 0.689 0.03729 0.620 0.766
## 2782 57 1 0.677 0.03854 0.605 0.757
## 3042 52 1 0.664 0.03994 0.590 0.747
## 3338 35 1 0.645 0.04307 0.566 0.735La estimación devuelve los siguientes valores:
1. time : Tiempo de la observación
2. n.risk : El número de sujetos en riesgo.
3. n.event : El número de sujetos que presentaron el evento.
4. survival : La estimación de la función de supervivencia.
5. std.err : La desviación estándar de la estimación.
6. lower y upper CI : Los intervalos de confianza para la estimación.
2.1 GRÁFICA DE LA CURVA DE SUPERVIVENCIA
La curva de supervivencia estimada se gráfica con la función ggsurvplot() de la paquetería survminer, está gráfica esta hecha utilizando la librería ggplot2.
ggsurvplot(fit = melanom.km, data = melanom, conf.int = T, title = "Curva de Supervivencia", xlab = "Tiempo", ylab = "Probabilidad de supervivencia", legend.title = "Estimación",
legend.labs = "Kaplan-Meier")
2.2 ESTIMACIÓN DE LA MEDIA, MEDIANA Y PERCENTILES DE LOS TIEMPOS DE SUPERVIVENCIA
En R la estimación se realiza con la función print() usando como argumento una estimación survfit.
print(melanom.km, print.rmean = TRUE)## Call: survfit(formula = melanom.surv ~ 1, data = melanom, type = "kaplan-meier")
##
## n events *rmean *se(rmean) median 0.95LCL 0.95UCL
## 205 57 4125 161 NA NA NA
## * restricted mean with upper limit = 5565Nota: En este caso, la estimación de la supervivencia media es infinita porque la curva de supervivencia no alcanza la línea del 50% antes del final del estudio.
Ahora haremos el comparativo para cuando se desee ver la relación de dos curvas.
SEX.km <- survfit(Surv(days, status==1) ~ sex, data = melanom, type = "kaplan-meier")
SEX.km## Call: survfit(formula = Surv(days, status == 1) ~ sex, data = melanom,
## type = "kaplan-meier")
##
## n events median 0.95LCL 0.95UCL
## sex=1 126 28 NA NA NA
## sex=2 79 29 NA 2388 NAsummary(SEX.km)## Call: survfit(formula = Surv(days, status == 1) ~ sex, data = melanom,
## type = "kaplan-meier")
##
## sex=1
## time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
## 279 124 1 0.992 0.00803 0.976 1.000
## 295 123 1 0.984 0.01131 0.962 1.000
## 386 121 1 0.976 0.01384 0.949 1.000
## 469 120 1 0.968 0.01593 0.937 0.999
## 667 119 1 0.959 0.01775 0.925 0.995
## 817 118 1 0.951 0.01937 0.914 0.990
## 833 116 1 0.943 0.02087 0.903 0.985
## 858 115 1 0.935 0.02224 0.892 0.980
## 869 114 1 0.927 0.02351 0.882 0.974
## 872 113 1 0.919 0.02469 0.871 0.968
## 982 112 1 0.910 0.02580 0.861 0.962
## 1055 111 1 0.902 0.02684 0.851 0.956
## 1156 110 1 0.894 0.02782 0.841 0.950
## 1252 109 1 0.886 0.02875 0.831 0.944
## 1271 108 1 0.878 0.02963 0.821 0.938
## 1312 107 1 0.869 0.03046 0.812 0.931
## 1548 102 1 0.861 0.03134 0.802 0.924
## 1560 100 1 0.852 0.03218 0.791 0.918
## 1621 97 1 0.843 0.03303 0.781 0.911
## 1667 90 1 0.834 0.03396 0.770 0.903
## 1726 86 1 0.824 0.03493 0.759 0.896
## 1933 74 1 0.813 0.03619 0.745 0.887
## 2062 63 1 0.800 0.03785 0.729 0.878
## 2108 60 1 0.787 0.03950 0.713 0.868
## 2256 54 1 0.772 0.04137 0.695 0.858
## 2467 45 1 0.755 0.04386 0.674 0.846
## 3042 34 1 0.733 0.04787 0.645 0.833
## 3338 25 1 0.704 0.05419 0.605 0.818
##
## sex=2
## time n.risk n.event survival std.err lower 95% CI upper 95% CI
## 185 76 1 0.987 0.0131 0.962 1.000
## 204 75 1 0.974 0.0184 0.938 1.000
## 210 74 1 0.961 0.0223 0.918 1.000
## 232 73 1 0.947 0.0256 0.898 0.999
## 426 72 1 0.934 0.0284 0.880 0.992
## 529 70 1 0.921 0.0310 0.862 0.984
## 621 69 1 0.908 0.0333 0.845 0.975
## 629 68 1 0.894 0.0354 0.827 0.966
## 659 67 1 0.881 0.0373 0.811 0.957
## 718 66 1 0.867 0.0390 0.794 0.947
## 752 65 1 0.854 0.0407 0.778 0.938
## 779 64 1 0.841 0.0422 0.762 0.928
## 793 63 1 0.827 0.0435 0.746 0.917
## 967 62 1 0.814 0.0448 0.731 0.907
## 977 61 1 0.801 0.0461 0.715 0.896
## 1041 60 1 0.787 0.0472 0.700 0.886
## 1062 59 1 0.774 0.0482 0.685 0.875
## 1075 58 1 0.761 0.0492 0.670 0.864
## 1228 57 1 0.747 0.0501 0.655 0.852
## 1435 55 1 0.734 0.0510 0.640 0.841
## 1506 53 1 0.720 0.0519 0.625 0.829
## 1516 51 1 0.706 0.0528 0.610 0.817
## 1584 50 1 0.692 0.0536 0.594 0.805
## 1690 47 1 0.677 0.0544 0.578 0.792
## 2061 32 1 0.656 0.0567 0.554 0.777
## 2103 29 1 0.633 0.0591 0.527 0.760
## 2388 25 1 0.608 0.0619 0.498 0.742
## 2565 22 1 0.580 0.0650 0.466 0.723
## 2782 21 1 0.553 0.0675 0.435 0.7022.3 PRUEBA DE HIPÓTESIS PARA IGUALDAD DE DOS O MÁS FUNCIONES DE SUPERVIVENCIA
Para comparar si las diferencias observadas en dos curvas de supervivencia pueden ser explicadas o no por el azar, debemos realizar un test estadístico. Si no hubiese observaciones censuradas la prueba no paramétrica de suma de rangos de Wilcoxon podría ser apropiada para comparar dos muestras independientes. Como la mayoría de las veces hay datos censurados debemos utilizar otras técnicas.
Hay diversas pruebas para comparar distribuciones de supervivencia. Aquí señalaremos la prueba de logaritmo del rango (“logrank”).
Dado dos o más grupos se tener la siguiente la siguiente prueba de hipótesis:
\[H_0 : S_1(t)=S_2(t)=...=S_k(t)\text{ para todo }t \leq \tau\] \[H_1: S_i(t_0) \neq S_j(t_0)\text{ para al menos un par i,j y tiempo }t_0\]
Estas pruebas de hipótesis se realizan en R utilizando la función survdiff().
survdiff(Surv(days, status==1) ~ sex, data = melanom, rho = 0) ## Call:
## survdiff(formula = Surv(days, status == 1) ~ sex, data = melanom,
## rho = 0)
##
## N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
## sex=1 126 28 37.1 2.25 6.47
## sex=2 79 29 19.9 4.21 6.47
##
## Chisq= 6.5 on 1 degrees of freedom, p= 0.01Su respectivo gráfico sería:
survfit(Surv(days, status==1) ~ sex, melanom, conf.type = "log-log") %>%
ggsurvplot(title = "Supervivencia por género ", conf.int = T, legend.title = "Género", legend.labs = c("Femenino", "Masculino"))
3. MODELO DE RIESGOS PROPORCIONALES DE COX
En las situaciones experimentales en las que deseamos estudiar la supervivencia de un conjunto de sujetos en función de un conjunto \(X = (X_1,...,X_p)\) de variables predictoras, es decir, variables que pueden afectar o caracterizar su supervivencia, es necesario establecer modelos estadísticos capaces de analizar dichas relaciones. La construcción de este tipo de modelos que depende del tiempo y de las predictoras se hace a través el análisis de las función hazard asociada \(h(t;X)\).
El modelo más habitual en esta situación es el modelo hazard proporcional que separa en dos componentes la función hazard, una correspondiente al tiempo de supervivencia y otra a las variables predictoras, de la forma siguiente:
\[h(t;X) = h(t)exp(X\beta)\]El modelo semiparamétrico de riesgo proporcionales de Cox es realizado con la función coxph() de la paquetería survival.
3.1 PROCESAMIENTO DE LOS DATOS
Siempre con la misma base de melanoma plateamos un modelo en el que las variables predictoras serán: sex, ulc y thick. Consideremos la variable sex dado que ya pudimos ver en el análisis preliminar que se apreciaban diferencias en la supervivencia por este factos.
Para estimar correctamente el modelo de riesgos proporcionales se requiere que las variables a utilizar cumplan con ciertos requisitos dependiendo su tipo.
3.1.1 VARIABLES NOMINALES U ORDINALES
Para el uso de variables nominales u ordinales se debe codificar cada factor con un numero entero, posteriormente de leer los datos se debe indicar las variables que son Nominales u Ordinales. Este procedimiento se realiza utilizando la función factor().
melanom$sex <- factor(melanom$sex, labels = c("Masculino", "Femenino"))
melanom$ulc <- factor(melanom$ulc, labels = c("Ausente", "Presente"))fit <- coxph(Surv(days, status==1) ~ melanom$sex, data = melanom)
fit## Call:
## coxph(formula = Surv(days, status == 1) ~ melanom$sex, data = melanom)
##
## coef exp(coef) se(coef) z p
## melanom$sexFemenino 0.6622 1.9390 0.2651 2.498 0.0125
##
## Likelihood ratio test=6.15 on 1 df, p=0.01314
## n= 205, number of events= 57fit1 <- coxph(Surv(days, status==1) ~ melanom$ulc, data = melanom)
fit1## Call:
## coxph(formula = Surv(days, status == 1) ~ melanom$ulc, data = melanom)
##
## coef exp(coef) se(coef) z p
## melanom$ulcPresente -1.4717 0.2295 0.2954 -4.982 6.29e-07
##
## Likelihood ratio test=28.44 on 1 df, p=9.68e-08
## n= 205, number of events= 573.1.2 VARIABLES NUMÉRICAS
Para el uso de variables numéricas, no se requiere ningún formato en específico, su uso simplemente consiste en agregarla en la fórmula.
fit2 <- coxph(Surv(days, status==1) ~ thick, data = melanom)
fit2## Call:
## coxph(formula = Surv(days, status == 1) ~ thick, data = melanom)
##
## coef exp(coef) se(coef) z p
## thick 0.0016024 1.0016037 0.0003126 5.126 2.96e-07
##
## Likelihood ratio test=19.19 on 1 df, p=1.186e-05
## n= 205, number of events= 573.2 ESTIMACIÓN DEL MODELO
Como en el modelo todas la variables resultaron estadísticamente significativas, entonces procederemos a elaborar el modelo final.
modelo = coxph(Surv(days, status==1) ~ melanom$sex + melanom$ulc + thick)
summary(modelo)## Call:
## coxph(formula = Surv(days, status == 1) ~ melanom$sex + melanom$ulc +
## thick)
##
## n= 205, number of events= 57
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## melanom$sexFemenino 0.4594907 1.5832675 0.2667580 1.723 0.08498 .
## melanom$ulcPresente -1.1668079 0.3113593 0.3114615 -3.746 0.00018 ***
## thick 0.0011345 1.0011351 0.0003794 2.990 0.00279 **
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## melanom$sexFemenino 1.5833 0.6316 0.9386 2.6707
## melanom$ulcPresente 0.3114 3.2117 0.1691 0.5733
## thick 1.0011 0.9989 1.0004 1.0019
##
## Concordance= 0.76 (se = 0.034 )
## Likelihood ratio test= 39.39 on 3 df, p=1e-08
## Wald test = 37.75 on 3 df, p=3e-08
## Score (logrank) test = 44.96 on 3 df, p=9e-10Proporciona una tabla que para cada variable del modelo muestra:
1. coef: Coeficiente estimado de la beta.
2. exp(coef): Exponencial elevado al coeficiente beta estimado.
3. se(coef): La desviación estándar de la estimación.
4. z: Valor del estadístico para prueba Wald de beta igual a cero.
5. p: P-valor de la prueba Wald, beta igual a cero.
Debajo de esta tabla se encuentra el resume el estadístico de la prueba de razón de verosimilitud con sus respectivos grados de libertad y o valor, el número de datos y observaciones del evento.
Como la variable sex no resultó significativa procedemos nuevamente a elaborar el modelo.
modelo1 = coxph(Surv(days, status==1) ~ melanom$ulc + thick)
summary(modelo1)## Call:
## coxph(formula = Surv(days, status == 1) ~ melanom$ulc + thick)
##
## n= 205, number of events= 57
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## melanom$ulcPresente -1.218019 0.295816 0.309086 -3.941 8.12e-05 ***
## thick 0.001140 1.001141 0.000361 3.158 0.00159 **
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## melanom$ulcPresente 0.2958 3.3805 0.1614 0.5421
## thick 1.0011 0.9989 1.0004 1.0018
##
## Concordance= 0.765 (se = 0.032 )
## Likelihood ratio test= 36.44 on 2 df, p=1e-08
## Wald test = 35.87 on 2 df, p=2e-08
## Score (logrank) test = 42.23 on 2 df, p=7e-10Otra información importante, obtenida directamente a través de la salida anterior es la estimación de los riesgos relativos (a partir de los exp(coef)), con los cuales podemos decir, que la presencia de úlcera hace que la muerte tenga un riesgo de 0.29 veces más el riesgo de muerte de los que no tienen presencia de úlcera. En cuanto a la variable grosor del tumor (thick), una persona con un tamaño de grosor determinado tiene 1.001 veces el riesgo de morir en relación a una persona con tamaño de grosor menor.
3.3 VALIDACIÓN DE SUPUESTOS
El modelo de Cox hace varias suposiciones. Por lo tanto, es importante evaluar si un modelo de regresión de Cox ajustado describe adecuadamente los datos. En concreto debemos comprobar:
Suposición de riesgos proporcionales.
- Existen observaciones influyentes (o valores atípicos).
- Detectar la no linealidad de los efectos de las variables predictoras en la función hazard.
- Para verificar estas suposiciones del modelo, se utilizan diferentes tipos de residuos.
Los residuos a considerar son:
- Residuos de Schoenfeld vs time para verificar la suposición de riesgos proporcionales
- Residuos de Schoenfeld vs time para cada predictora para evaluar la no linealidad
- Desviación residual (transformación simétrica de los residuos de Martingale) para examinar observaciones influyentes
3.3.1 RIESGOS PROPORCIONALES
Utilizamos la función cox.zph() para evaluar mediante tests estadísticos la hipótesis de riesgos proporcionales, y la función ggcoxzph() para el análisis gráfico.
riesgo = cox.zph(modelo1)
riesgo## chisq df p
## melanom$ulc 3.87 1 0.049
## thick 4.59 1 0.032
## GLOBAL 6.36 2 0.042ggcoxzph(riesgo)
Dado que se violó el supuesto de riesgos proporcionales aplicaremos el modelo de Cox estratificado que también constituye una de las maneras de corregir el modelo de Cox cuando no se cumple el supuesto de riesgos proporcionales para alguna de las covariables.
En este caso suele correrse el modelo estratificando por la covariable que no cumple con el supuesto de riesgo proporcional. Este procedimiento permite corregir el sesgo en la estimación del parámetro que puede presentarse cuando se viola el supuesto de riesgo proporcional.
modelofinal = coxph(Surv(days, status==1) ~ strata(melanom$ulc) + thick, data = melanom)
summary(modelofinal)## Call:
## coxph(formula = Surv(days, status == 1) ~ strata(melanom$ulc) +
## thick, data = melanom)
##
## n= 205, number of events= 57
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## thick 0.0010770 1.0010775 0.0003608 2.985 0.00284 **
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## thick 1.001 0.9989 1 1.002
##
## Concordance= 0.662 (se = 0.038 )
## Likelihood ratio test= 7.22 on 1 df, p=0.007
## Wald test = 8.91 on 1 df, p=0.003
## Score (logrank) test = 9.16 on 1 df, p=0.002v=cox.zph(modelofinal)
v## chisq df p
## thick 2.94 1 0.086
## GLOBAL 2.94 1 0.086ggcoxzph(v)
La verificación del supuesto de riesgos proporcionales puede efectuarse a través de un contraste de hipótesis, donde la hipótesis nula esta asociada al cumplimiento del supuesto de riesgos proporcionales. Los resultados de este contraste indican que no se viola el supuesto de riesgos proporcionales para la covariable thick, el p-valor asociado a este contraste fue de 0.08, observándose que es mayor que 0.05, con lo que no se estaría rechazando la hipótesis de riesgos proporcionales.
3.3.2 RESIDUOS
El análisis residual se lleva a cabo gráficamente con la función ggcoxdiagnostics de la librería survminer, esta función muestra los gráficos de diagnóstico de un modelo calculado con la función coxph
ggcoxdiagnostics(modelofinal, type = "deviance",
linear.predictions = FALSE)## `geom_smooth()` using formula 'y ~ x'