Workshop on Mixed Effects Model

Q1. Nghiên cứu về hiệu quả thuốc lên nồng độ đường huyết của chuột.

Nhóm nghiên cứu muốn đánh giá xem liệu sử dụng thuốc A có hiệu quả làm giảm đường huyết không. Nghiên cứu thực hiện trên 19 chuột, trong đó 10 chuột không dùng thuốc và 9 chuột được dùng thuốc. Nồng độ đường huyết của chuột được đo ở thời điểm trước và 3 thời điểm sau dùng thuốc.
Giới thiệu tập tin số liệu glucose.csv: - id: mã số của chuột - time: thời điểm đo nồng độ đường huyết (trước khi dùng thuốc (T0), 2 (T2), 3 (T3) và 4 giờ (T4) sau dùng thuốc). - treatment: can thiệp (1= có dùng thuốc, 0= không dùng thuốc)

glucose= read.csv("C:/Users/admin/OneDrive/Statistical courses/Ton Duc Thang_Jan2020/TDTU Datasets for 2020 Workshop/glucose.csv")
head (glucose)

##   id treatment time glucose
## 1  1         1    0     5.9
## 2  1         1    2     3.9
## 3  1         1    3     3.9
## 4  1         1    4     3.6
## 5  2         1    0     5.3
## 6  2         1    2     4.7

1.1 Nồng độ đường huyết của các chuột tham gia nghiên cứu thay đổi qua từng thời điểm như thế nào?

library (ggplot2)
ggplot(data= glucose) + 
  geom_point(aes(x= time, y= glucose, fill= factor(treatment), col= factor(treatment)), size=3)+
  geom_line(aes(x= time, y= glucose, group= id))

ggplot(data= glucose) + 
  geom_point(aes(x= time,y= glucose), color="blue", size=3)+ 
  geom_line(aes(x= time, y= glucose, group= id))+ 
  facet_grid(~ treatment) + 
  stat_smooth(aes(x= time, y= glucose))

1.2 Đường huyết khi chưa uống thuốc của chuột ở 2 nhóm có khác nhau không? Làm sao để xác định sự khác nhau này không phải do ngẫu nhiên?

library (tidyverse)
g1= filter (.data= glucose, time== 0)
ggplot (data= g1, aes(y= glucose, x= factor(treatment), fill= factor(treatment))) + geom_boxplot()

ggplot (data= g1, aes(y= glucose, x= factor(treatment), fill= factor(treatment))) + geom_boxplot() + geom_jitter(alpha= 0.2)

library(coin)
oneway_test(g1$glucose ~ factor(g1$treatment))

## 
##  Asymptotic Two-Sample Fisher-Pitman Permutation Test
## 
## data:  g1$glucose by factor(g1$treatment) (0, 1)
## Z = 0.36664, p-value = 0.7139
## alternative hypothesis: true mu is not equal to 0

median_test(g1$glucose ~ factor(g1$treatment), conf.int = TRUE)

## 
##  Asymptotic Two-Sample Brown-Mood Median Test
## 
## data:  g1$glucose by factor(g1$treatment) (0, 1)
## Z = 0.7151, p-value = 0.4745
## alternative hypothesis: true mu is not equal to 0
## 95 percent confidence interval:
##  -0.7999967  1.7999946
## sample estimates:
## difference in location 
##              0.2000805

1.3 Bạn dự định làm thế nào để đánh giá hiệu quả của thuốc lên nồng độ đường máu?

1.3.1 Cách 1: giả thiết là bạn sử dụng mức độ khác biệt giữa 2 nhóm về nồng độ đường máu ở thời điểm 2 giờ sau dùng thuốc. Thực hiện trên R và nhận xét kết quả.

Lọc dữ liệu với time== 0 và time== 2 Sau đó biến đổi dữ liệu từ dòng sang cột bằng package reshape2 và hàm dcast

g2= filter (.data= glucose, time== 0|time== 2)
library (reshape2)
g3= dcast(g2, id + treatment ~ time)
head (g3)

##   id treatment   0   2
## 1  1         1 5.9 3.9
## 2  2         1 5.3 4.7
## 3  3         1 4.6 3.7
## 4  4         1 6.0 5.4
## 5  5         1 6.0 5.4
## 6  6         1 6.4 4.7

Đổi tên biến số 0 thành glucose0 và 2 thành glucose2

names (g3)[names(g3)=='0']= 'glucose0'
names (g3)[names(g3)=='2']= 'glucose2'
head (g3)

##   id treatment glucose0 glucose2
## 1  1         1      5.9      3.9
## 2  2         1      5.3      4.7
## 3  3         1      4.6      3.7
## 4  4         1      6.0      5.4
## 5  5         1      6.0      5.4
## 6  6         1      6.4      4.7

Kiểm định sự khác biệt về mức đường huyết ở thời điểm 2 giờ ở nhóm điều trị và không điều trị

oneway_test(g3$glucose2 ~ factor(g3$treatment))

## 
##  Asymptotic Two-Sample Fisher-Pitman Permutation Test
## 
## data:  g3$glucose2 by factor(g3$treatment) (0, 1)
## Z = 0.93739, p-value = 0.3486
## alternative hypothesis: true mu is not equal to 0

Nhận xét kết quả?

1.3.2 Cách 2: giá thiết là bạn đánh giá mức độ khác biệt giữa 2 nhóm về thay đổi đường huyết cho đến thời điểm 2 giờ sau dùng thuốc (thay đổi đường huyết= nồng độ đường huyết thời điểm 2 giờ- nồng độ đường huyết khi chưa dùng thuốc). Thực hiện trên R và nhận xét kết quả.

Đặt biến thay đổi đường huyết là diff= glucose2 - glucose0

g3$diff= g3$glucose2 - g3$glucose0
head (g3)

##   id treatment glucose0 glucose2 diff
## 1  1         1      5.9      3.9 -2.0
## 2  2         1      5.3      4.7 -0.6
## 3  3         1      4.6      3.7 -0.9
## 4  4         1      6.0      5.4 -0.6
## 5  5         1      6.0      5.4 -0.6
## 6  6         1      6.4      4.7 -1.7

oneway_test(g3$diff ~ factor(g3$treatment))

## 
##  Asymptotic Two-Sample Fisher-Pitman Permutation Test
## 
## data:  g3$diff by factor(g3$treatment) (0, 1)
## Z = 0.51813, p-value = 0.6044
## alternative hypothesis: true mu is not equal to 0

Nhận xét kết quả?

1.3.3 Bạn có nhận xét gì về 2 cách này?

1.4 Bạn sử dụng mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp để trả lời câu hỏi nghiên cứu

1.4.1 Bạn phát biểu câu hỏi nghiên cứu chính xác bạn dự định trả lời bằng mô hình ảnh hưởng hỗn hợp. Câu hỏi này khác như thế nào với phần 1.3 trên.

1.4.2 Bạn hãy xây dựng mô hình đánh giá hiệu quả của thuốc trên nồng độ đường huyết của chuột i bằng những thông tin sau:

yij: nồng độ đường huyết của chuột i ở thời điểm j
A0: nồng độ trung bình của đường huyết trước uống thuốc của chuột trong nhóm chứng
A1: khác biệt về nồng độ đường huyết trước uống thuốc giữa 2 nhóm
B0: tốc độ thay đổi trung bình của đường huyết của chuột trong nhóm chứng
B1: khác biệt về tốc độ thay đổi nồng độ đường huyết giữa 2 nhóm
u: dao động nồng độ đường huyết trước uống thuốc giữa các chuột
v: dao động tốc độ thay đổi đường huyết giữa các chuột
ei: giá trị nhiễu (≠ nồng độ đường huyết giữa giá trị đo được và giá trị dự báo từ mô hình) của chuột i.
treatment (điểu trị); time (thời điểm đo đường huyết j)

1.4.3 Thực hiện mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp bằng R

library(lme4)
m4=lmer(glucose~ treatment+ time+ time:treatment + (1+ time|id), data= glucose)
summary(m4)

## Linear mixed model fit by REML ['lmerMod']
## Formula: glucose ~ treatment + time + time:treatment + (1 + time | id)
##    Data: glucose
## 
## REML criterion at convergence: 166.8
## 
## Scaled residuals: 
##      Min       1Q   Median       3Q      Max 
## -2.60331 -0.41198  0.00053  0.48474  2.99267 
## 
## Random effects:
##  Groups   Name        Variance  Std.Dev. Corr
##  id       (Intercept) 0.7680707 0.87640      
##           time        0.0001578 0.01256  1.00
##  Residual             0.2534072 0.50340      
## Number of obs: 76, groups:  id, 19
## 
## Fixed effects:
##                Estimate Std. Error t value
## (Intercept)     5.96539    0.29442  20.262
## treatment       0.18082    0.39045   0.463
## time           -0.41860    0.05327  -7.859
## treatment:time -0.11451    0.07910  -1.448
## 
## Correlation of Fixed Effects:
##             (Intr) trtmnt time  
## treatment   -0.637              
## time        -0.403  0.357       
## treatmnt:tm  0.269 -0.437 -0.675
## convergence code: 0
## boundary (singular) fit: see ?isSingular

1.4.4 Viết lại mô hình 1.4.2 bằng các ước số từ kết quả mô hình

1.4.5 Bạn kết luận như thế nào về kết quả nghiên cứu?

Q2. Nghiên cứu Orthodont

Nhằm xác định xem có sự khác biệt về tốc độ phát triển giữa nam và nữ, nhóm nghiên cứu theo dõi phát triển của 17 trẻ em (16 nam và 11 nữ) từ 8 đến 14 tuổi. Mỗi 2 năm nghiên cứu viên đo khoảng cách giữa tuyến yên (pituitary) và khe chân bướm hàm (pterygomaxillary) trên film x-quang (distance). Tập tin Orthodont (có sẵn trong gói nlme) bao gồm 108 dòng và 4 cột. Bốn biến số gồm: - distance: khoảng cách (mm) giữa tuyến yên và khe chân bướm hàm đo được trên film x-quang. - age: tuổi (năm) - Subject: mã số của người tham gia (M01-M16: nam; F01-F13: nữ). - Sex: giới tính (Male: nam; Female: nữ) ### 2.1 Nhận xét sơ lược về khác biệt giữa nam và nữ về: (i) khoảng cách distance ở thời điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu, (ii) thay đổi distance theo thời gian, (iii) các dạng thay đổi bất thường.

data("Orthodont", package="nlme")
head(Orthodont)

## Grouped Data: distance ~ age | Subject
##   distance age Subject  Sex
## 1     26.0   8     M01 Male
## 2     25.0  10     M01 Male
## 3     29.0  12     M01 Male
## 4     31.0  14     M01 Male
## 5     21.5   8     M02 Male
## 6     22.5  10     M02 Male

library(ggplot2)
theme_set(theme_bw())
ggplot(data=Orthodont)+ geom_point(aes(x= age,y= distance), color= "blue", size= 3)+  geom_line(aes(x= age, y= distance, group= Subject)) +  facet_grid(~ Sex)

lm= lm(distance~ age:Sex+ Sex, data= Orthodont)
summary(lm)

## 
## Call:
## lm(formula = distance ~ age:Sex + Sex, data = Orthodont)
## 
## Residuals:
##     Min      1Q  Median      3Q     Max 
## -5.6156 -1.3219 -0.1682  1.3299  5.2469 
## 
## Coefficients:
##               Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)    
## (Intercept)    16.3406     1.4162  11.538  < 2e-16 ***
## SexFemale       1.0321     2.2188   0.465  0.64279    
## age:SexMale     0.7844     0.1262   6.217 1.07e-08 ***
## age:SexFemale   0.4795     0.1522   3.152  0.00212 ** 
## ---
## Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
## 
## Residual standard error: 2.257 on 104 degrees of freedom
## Multiple R-squared:  0.4227, Adjusted R-squared:  0.4061 
## F-statistic: 25.39 on 3 and 104 DF,  p-value: 2.108e-12

Orthodont$pred.lm= predict(lm)
ggplot(data=Orthodont) + geom_point(aes(x=age,y=distance), color="blue", size=3)+ geom_line(aes(x=age,y=pred.lm)) +  facet_grid(~Sex)

2.2 Xây dựng mô hình đánh giá khoảng cách distance cho đối tượng `i` bằng những thông tin sau:

yij: distance của đối tượng i ở tuổi j
A0: trung bình distance của thiếu niên nam lúc 8 tuổi
A1: khác biệt về distance giữa nam và nữ lúc 8 tuổi
B0: tốc độ phát triển trung bình của distance ở thiếu niên nam
B1: khác biệt về tốc độ phát triển của distance giữa nam và nữ
u: dao động về distance giữa các đối tượng tham gia nghiên cứu lúc 8 tuổi
v: dao độ tốc độ phát tiển distance giữa các đối tượng tham gia nghiên cứu
ei: giá trị nhiễu (≠ giá trị đo được và giá trị dự báo từ mô hình) của người i.
Sex (giới tính, 1= Nữ, 0= Nam); age (tuổi j ~ thời điểm đo lường distance)

2.3 Thực hiện mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp bằng R

m1= lmer(distance~ Sex+ age+ age:Sex+ (1+ age|Subject), data= Orthodont)
summary(m1)

## Linear mixed model fit by REML ['lmerMod']
## Formula: distance ~ Sex + age + age:Sex + (1 + age | Subject)
##    Data: Orthodont
## 
## REML criterion at convergence: 432.6
## 
## Scaled residuals: 
##     Min      1Q  Median      3Q     Max 
## -3.1694 -0.3862  0.0069  0.4454  3.8491 
## 
## Random effects:
##  Groups   Name        Variance Std.Dev. Corr 
##  Subject  (Intercept) 5.77441  2.4030        
##           age         0.03245  0.1801   -0.67
##  Residual             1.71661  1.3102        
## Number of obs: 108, groups:  Subject, 27
## 
## Fixed effects:
##               Estimate Std. Error t value
## (Intercept)   16.34063    1.01824  16.048
## SexFemale      1.03210    1.59528   0.647
## age            0.78437    0.08598   9.123
## SexFemale:age -0.30483    0.13471  -2.263
## 
## Correlation of Fixed Effects:
##             (Intr) SexFml age   
## SexFemale   -0.638              
## age         -0.880  0.562       
## SexFemale:g  0.562 -0.880 -0.638

Workshop on Mixed Effects Model - Day 4

Nguyen Van Tuan

1/1/2020

Q1. Nghiên cứu về hiệu quả thuốc lên nồng độ đường huyết của chuột.

1.1 Nồng độ đường huyết của các chuột tham gia nghiên cứu thay đổi qua từng thời điểm như thế nào?

1.2 Đường huyết khi chưa uống thuốc của chuột ở 2 nhóm có khác nhau không? Làm sao để xác định sự khác nhau này không phải do ngẫu nhiên?

1.3 Bạn dự định làm thế nào để đánh giá hiệu quả của thuốc lên nồng độ đường máu?

1.3.1 Cách 1: giả thiết là bạn sử dụng mức độ khác biệt giữa 2 nhóm về nồng độ đường máu ở thời điểm 2 giờ sau dùng thuốc. Thực hiện trên R và nhận xét kết quả.

1.3.3 Bạn có nhận xét gì về 2 cách này?

1.4 Bạn sử dụng mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp để trả lời câu hỏi nghiên cứu

1.4.1 Bạn phát biểu câu hỏi nghiên cứu chính xác bạn dự định trả lời bằng mô hình ảnh hưởng hỗn hợp. Câu hỏi này khác như thế nào với phần 1.3 trên.

1.4.2 Bạn hãy xây dựng mô hình đánh giá hiệu quả của thuốc trên nồng độ đường huyết của chuột i bằng những thông tin sau:

1.4.3 Thực hiện mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp bằng R

1.4.4 Viết lại mô hình 1.4.2 bằng các ước số từ kết quả mô hình

1.4.5 Bạn kết luận như thế nào về kết quả nghiên cứu?

Q2. Nghiên cứu Orthodont

2.2 Xây dựng mô hình đánh giá khoảng cách distance cho đối tượng `i` bằng những thông tin sau:

2.3 Thực hiện mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp bằng R

2.4 Viết lại mô hình 1.4.2 bằng các ước số từ kết quả mô hình

2.5 Bạn kết luận như thế nào về kết quả nghiên cứu?

Workshop on Mixed Effects Model - Day 4

Nguyen Van Tuan

1/1/2020

Q1. Nghiên cứu về hiệu quả thuốc lên nồng độ đường huyết của chuột.

1.1 Nồng độ đường huyết của các chuột tham gia nghiên cứu thay đổi qua từng thời điểm như thế nào?

1.2 Đường huyết khi chưa uống thuốc của chuột ở 2 nhóm có khác nhau không? Làm sao để xác định sự khác nhau này không phải do ngẫu nhiên?

1.3 Bạn dự định làm thế nào để đánh giá hiệu quả của thuốc lên nồng độ đường máu?

1.3.1 Cách 1: giả thiết là bạn sử dụng mức độ khác biệt giữa 2 nhóm về nồng độ đường máu ở thời điểm 2 giờ sau dùng thuốc. Thực hiện trên R và nhận xét kết quả.

1.3.3 Bạn có nhận xét gì về 2 cách này?

1.4 Bạn sử dụng mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp để trả lời câu hỏi nghiên cứu

1.4.1 Bạn phát biểu câu hỏi nghiên cứu chính xác bạn dự định trả lời bằng mô hình ảnh hưởng hỗn hợp. Câu hỏi này khác như thế nào với phần 1.3 trên.

1.4.2 Bạn hãy xây dựng mô hình đánh giá hiệu quả của thuốc trên nồng độ đường huyết của chuột i bằng những thông tin sau:

1.4.3 Thực hiện mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp bằng R

1.4.4 Viết lại mô hình 1.4.2 bằng các ước số từ kết quả mô hình

1.4.5 Bạn kết luận như thế nào về kết quả nghiên cứu?

Q2. Nghiên cứu Orthodont

2.2 Xây dựng mô hình đánh giá khoảng cách distance cho đối tượng i bằng những thông tin sau:

2.3 Thực hiện mô hình phân tích ảnh hưởng hỗn hợp bằng R

2.4 Viết lại mô hình 1.4.2 bằng các ước số từ kết quả mô hình

2.5 Bạn kết luận như thế nào về kết quả nghiên cứu?

2.2 Xây dựng mô hình đánh giá khoảng cách distance cho đối tượng `i` bằng những thông tin sau: