1 Partea generală

http://rpubs.com/alex_istrate/510831

2 Partea specială

2.1 Introducere

2.1.1 Obiective

2.2 Material și metode

2.2.1 Analiza statistică a datelor

Pentru descrierea variabilelor cantitative am folosit histograme și am calculat mediile aritmetice ± deviația standard (DS) [cu intervalul de încredere (IC) 95%], precum și valorile extreme și mediane. Pentru variabilele calitative, am folosit pie-uri sau bar-chart-uri și am calculat frecvențele absolute și relative ale categoriilor formate.

Pentru a studia relațiile dintre variabilele cantitative și cele calitative, am folosit testele T și Mann-Whitney (MW) dacă acestea au fost binare, respectiv ANOVA dacă acestea au avut mai multe categorii. Am prezentat valorile p generate de aceste teste precum și mediile ± DS ale grupurilor și diferența mediilor cu IC95% asociat. Am prezentat grafic rezultatele sub forma unor box-plot-uri. Pentru a studia relațiile dintre variabilele cantitative am folosit coeficientul de corelație Spearman (R), cu valoarea p asociata și am prezentat grafic relațiile sub forma unor scatter-plot-uri pe care am adăugat linia de regresie cu IC95%. Pentru a descrie relațiile dintre variabilele calitative am folosit testul Chi2 sau Fisher și indicatorii Cramer phi sau V și Odds-Ratio (OR) / Risc relativ (RR) cu IC95%. Am prezentat grafic rezultatele sub forma unor bar-chart-uri.

Am folosit Microsot Excel 2016 pentru managementul bazei de date. Pentru toate analizele statistice și graficele ulterioare am folosit R 3.6.0 [1]. Am considerat p < 0.05 ca fiind semnificativ statistic și p < 0.1 ca prezentând doar o tendință spre semnificativitate statistică.

2.3 Rezultate

2.3.1 Demografie

Vârsta pacienților (N=122) a avut valori între 34 și 79 ani (mediana: 61) cu o medie de 60.90 ±8.61 ani. În cazul femeilor (N=41, 33.6%) a avut valori între 38 și 79 ani (mediana: 62) cu o medie de 62.32 ±8.36 ani. În cazul bărbaților (N=81, 66.4%) a avut valori între 34 și 79 ani (mediana: 61) cu o medie de 60.19 ±8.7 ani. Această diferență de 2.13 ani nu a fost semnificativă statistic (p=0.214) conform testului Mann-Whitney. Vârsta pacienților din mediul rural (N=38, 31.1%) a avut valori între 34 și 79 ani (mediana: 62) cu o medie de 61.74 ±9.27 ani. Vârsta pacienților din mediul urban (N=84, 68.9%) a avut valori între 45 și 79 ani (mediana: 60.5) cu o medie de 60.52 ±8.33 ani. Această diferență de 1.21 ani nu a fost semnificativă statistic (p=0.283) conform testului Mann-Whitney.

Tabel 1: Caracterisitici demografice.

Variabila

Detalii

Total

F

M

Teste statistice

Sex

122

41 (33.6%)

81 (66.4%)

Vârsta (ani)

μ ±DS

60.90 ±8.61

62.32 ±8.36

60.19 ±8.7

MW: p=0.214

M (min:max)

61 (34:79)

62 (38:79)

61 (34:79)

Mediu de viață

rural

38 (31.1%)

14 (34.1%)

24 (29.6%)

RR=1.15 [0.68, 1.96] (p=0.680)

urban

84 (68.9%)

27 (65.9%)

57 (70.4%)

μ ±DS = Media (deviația standard); M (min:max) = Mediana (min:max); MW = Test Mann-Whitney; OR/RR = odds-ratio / risc relativ [cu IC 95%] și p calculat prin testul Fisher); V = Cramer V (p calculat prin testul Chi²);

Variabila

Detalii

Total

N=

122

Vârsta (ani)

M (min:max)

61 (34:79)

μ ±DS

60.90 ±8.61

Sex

F

41 (33.6%)

M

81 (66.4%)

Mediu de viață

rural

38 (31.1%)

urban

84 (68.9%)

μ ±DS = Media (deviația standard); M (min:max) = Mediana (min:max);

Tabel 2: Caracterisitici demografice.

Subset

N

Media ±SD

Med (Min:Max)

Grup: Vârsta (ani) (Shapiro-Wilk normality test: p=0.041)

(total)

122 (100.0%)

60.90 ±8.6

61.0 (34.0:79.0)

Grup: Sex (Wilcoxon rank sum test with continuity correction: p=0.214)

F

41 (33.6%)

62.32 ±8.4

62.0 (38.0:79.0)

M

81 (66.4%)

60.19 ±8.7

61.0 (34.0:79.0)

Grup: Mediu de viață (Wilcoxon rank sum test with continuity correction: p=0.283)

rural

38 (31.1%)

61.74 ±9.3

62.0 (34.0:79.0)

urban

84 (68.9%)

60.52 ±8.3

60.5 (45.0:79.0)

Figura 1: Distrbuția pacienților pe sex și mediu de viață.

Figura 2: Histograma vârstei pacienților, pe sexe (| media, ¦ mediana).

2.3.2 Patologia

Tabel 3: Principalele caracteristici patologice ale cazurilor.

Variabila

Detalii

F

M

Total

Teste statistice

Sex

41 (33.6%)

81 (66.4%)

122

Etiologie

etanolică

19 (46.3%)

62 (76.5%)

81 (66.4%)

V=0.52 (p<0.001)

virală C

15 (36.6%)

4 (4.9%)

19 (15.6%)

etanolică + virală B

1 (2.4%)

8 (9.9%)

9 (7.4%)

etanolică + virală C

0

4 (4.9%)

4 (3.3%)

autoimună tip 1

2 (4.9%)

1 (1.2%)

3 (2.5%)

virală B

2 (4.9%)

1 (1.2%)

3 (2.5%)

virală B + D

2 (4.9%)

0

2 (1.6%)

criptigenetică

0

1 (1.2%)

1 (0.8%)

Ascită

nu

21 (51.2%)

28 (34.6%)

49 (40.2%)

V=0.21 (p=0.141)

Grad 1

8 (19.5%)

12 (14.8%)

20 (16.4%)

Grad 2

6 (14.6%)

16 (19.8%)

22 (18.0%)

Grad 3

6 (14.6%)

25 (30.9%)

31 (25.4%)

Encefalopatie

minimală

9 (22.0%)

8 (9.9%)

17 (13.9%)

V=0.22 (p=0.222)

Grad 1

11 (26.8%)

30 (37.0%)

41 (33.6%)

Grad 2

14 (34.1%)

30 (37.0%)

44 (36.1%)

Grad 3

7 (17.1%)

10 (12.3%)

17 (13.9%)

Grad 4

0

3 (3.7%)

3 (2.5%)

Clasa Child-Pugh

A

2 (4.9%)

4 (4.9%)

6 (4.9%)

V=0.18 (p=0.145)

B

20 (48.8%)

25 (30.9%)

45 (36.9%)

C

19 (46.3%)

52 (64.2%)

71 (58.2%)

Sdr. hepatorenal

5 (12.2%)

12 (14.8%)

17 (13.9%)

OR=0.80 [0.26, 2.44] (p=0.788)

Hepatocarcinom

7 (17.1%)

15 (18.5%)

22 (18.0%)

OR=0.91 [0.34, 2.43] (p=1.000)

OR/RR = odds-ratio / risc relativ [cu IC 95%] și p calculat prin testul Fisher); V = Cramer V (p calculat prin testul Chi²);

Variabila

Detalii

Total

N=

122

Etiologie

etanolică

81 (66.4%)

virală C

19 (15.6%)

etanolică + virală B

9 (7.4%)

etanolică + virală C

4 (3.3%)

autoimună tip 1

3 (2.5%)

virală B

3 (2.5%)

virală B + D

2 (1.6%)

criptigenetică

1 (0.8%)

Ascită

nu

49 (40.2%)

Grad 1

20 (16.4%)

Grad 2

22 (18.0%)

Grad 3

31 (25.4%)

Encefalopatie

minimală

17 (13.9%)

Grad 1

41 (33.6%)

Grad 2

44 (36.1%)

Grad 3

17 (13.9%)

Grad 4

3 (2.5%)

Clasa Child-Pugh

A

6 (4.9%)

B

45 (36.9%)

C

71 (58.2%)

Sdr. hepatorenal

17 (13.9%)

Hepatocarcinom

22 (18.0%)

μ ±DS = Media (deviația standard); M (min:max) = Mediana (min:max);

2.3.2.1 Etiologia

Cea mai frecventă etiologie a fost cea etanolică/toxică (66% plus încă 11% în combinație cu ce virală B sau C). Etiologia etanolică a fost relativ mai frecventă la bărbați (77%) decât la femei (46%). Hepatitele virale cronice C, B și B+D au însumat 31% dintre etiologii.

Figura 3: Repartiţia cazurilor după etiologie.

2.3.2.2 Gradul ascitei

Peste 40% dintre pacienți nu au avut ascită. Dintre cei care au avut, gradul 1 a fost cel mai puțin frecvent, iar gradul 3 cel mai frecvent.

Figura 4: Repartiţia cazurilor după gradul ascitei.

2.3.2.3 Gradul encefalopatiei

Cel mai frecvent grad de encefalopatie a fost 2 (36%) și 14% nu au eu avut doar un grad minimal de encefalopatie.

Figura 5: Repartiţia cazurilor după gradul encefalopatiei.

2.3.2.4 Clasa Child-Pugh

Majoriatea pacienților au avut clasa Child-Pugh C (58%).

Figura 6: Repartiţia cazurilor după Clasa Child-Pugh.

2.3.2.5 Sdr hepato renal

14% dintre pacienți au dezvoltat sindrom hepatorenal.

Figura 7: Prevalenta cazurilor de Sdr. hepatorenal.

2.3.2.6 Hepatocarcinom

18% dintre pacienți au avut hepatocarcinom.

Figura 8: Prevalenta cazurilor de Hepatocarcinom.

2.3.3 Laborator

Bilirubina (N=122) a avut valori între 0.5 și 32.6 (mediana: 3.2) cu o medie de 5.71 ±6.57. În cazul femeilor (N=41, 33.6%) Bilirubina a avut valori între 0.5 și 21.8 (mediana: 2.2) cu o medie de 3.73 ±3.9. În cazul bărbaților (N=81, 66.4%) Bilirubina a avut valori între 0.6 și 32.6 (mediana: 3.9) cu o medie de 6.71 ±7.39. Această diferență de 2.98 a fost semnificativă statistic (p=0.012) conform testului Mann-Whitney. Albumina (N=121) a avut valori între 1.5 și 4.3 (mediana: 2.9) cu o medie de 2.91 ±0.532. În cazul femeilor (N=41, 33.9%) Albumina a avut valori între 2 și 4 (mediana: 2.9) cu o medie de 2.96 ±0.462. În cazul bărbaților (N=80, 66.1%) Albumina a avut valori între 1.5 și 4.3 (mediana: 2.85) cu o medie de 2.88 ±0.566. Această diferență de 0.0761 nu a fost semnificativă statistic (p=0.459) conform testului T pentru eșantioane cu varaiții egale. INR (N=122) a avut valori între 1.1 și 6.36 (mediana: 1.675) cu o medie de 1.98 ±0.868. În cazul femeilor (N=41, 33.6%) INR a avut valori între 1.27 și 6.36 (mediana: 1.57) cu o medie de 1.96 ±1.06. În cazul bărbaților (N=81, 66.4%) INR a avut valori între 1.1 și 5.95 (mediana: 1.72) cu o medie de 1.99 ±0.763. Această diferență de 0.0261 nu a fost semnificativă statistic (p=0.278) conform testului Mann-Whitney.

Figura 9: Histograma valorilor bilirubinei (| media, ¦ mediana).

Figura 10: Histograma valorilor albuminei (| media, ¦ mediana).

Figura 11: Histograma valorilor INR (| media, ¦ mediana).

Aproape 90% dntre pacienți au avut valori ale bilirubinei totale peste 1.2. Peste 90% ay avut valori ale albuminei sub 3.5. Doar 1 pacient a avut INR normal.

2.3.4 Laborator vs Encefalopatie

Valorile medii ale bilirubinei tind să crească odatp cu creșterea gradului encefalopatiei (R = 0.24) de la 4.22 ±3.3 la cei cu encefaopatie minimală (sau 4.15 ±4.7 la cei cu grad 1) la 9.33 ±10.1 la cei cu grad 4. Aceste diferențe sunt semnificative statistic conform tetului Kruskal-Wallis (p=0.05).

Figura 9: Histograma valorilor bilirubinei (| media, ¦ mediana).

Tabel 4: Distribuția bilirubinei în funcție de gradul encefalopatiei.

Subset

N

Media ±SD

Med (Min:Max)

Grup: Bilirubina (mg/dl) (Shapiro-Wilk normality test: p<0.001)

(total)

122 (100.0%)

5.71 ±6.6

3.2 (0.5:32.6)

Grup: Encefalopatie (Kruskal-Wallis rank sum test: p=0.051)

minimală

17 (13.9%)

4.22 ±3.3

2.9 (0.8:12.1)

Grad 1

41 (33.6%)

4.15 ±5.7

2.1 (0.6:31.4)

Grad 2

44 (36.1%)

6.88 ±7.9

4.3 (0.5:32.6)

Grad 3

17 (13.9%)

7.29 ±6.1

5.3 (0.9:21.8)

Grad 4

3 (2.5%)

9.33 ±10.1

4.5 (2.6:20.9)

Valorile medii ale albuminei tind să scadă odată cu creșterea gradului encefalopatiei (R = -0.40) de la 3.15 ±0.3 la cei cu encefaopatie minimală la 2.77 ±0.8 la cei cu grad 4. Aceste diferențe sunt semnificative statistic conform tetului ANOVA (p=0.002).

Figura 10: Histograma valorilor albuminei (| media, ¦ mediana).

Tabel 5: Distribuția albuminei în funcție de gradul encefalopatiei.

Subset

N

Media ±SD

Med (Min:Max)

Grup: Albumina (g/dl) (Shapiro-Wilk normality test: p=0.605)

(total)

121 (100.0%)

2.91 ±0.5

2.9 (1.5:4.3)

Grup: Encefalopatie (ANOVA: p=0.002)

minimală

17 (14.0%)

3.15 ±0.3

3.1 (2.5:3.7)

Grad 1

40 (33.1%)

3.09 ±0.6

3.1 (1.5:4.3)

Grad 2

44 (36.4%)

2.72 ±0.4

2.8 (1.8:4.0)

Grad 3

17 (14.0%)

2.73 ±0.3

2.7 (2.1:3.3)

Grad 4

3 (2.5%)

2.77 ±0.8

2.3 (2.3:3.7)

Valorile medii ale INR nu variază semnificativ statistic (Kruskal-Wallis p=0.201) cu creșterea gradului encefalopatiei (R = 0.18, nesemnificativ statistic). INR are valori medii de 1.82 ±0.4 la cei cu encefaopatie minimală și 1.96 ±0.7 la cei cu grad 4.

Figura 11: Histograma valorilor INR (| media, ¦ mediana).

Tabel 6: Distribuția INR în funcție de gradul encefalopatiei.

Subset

N

Media ±SD

Med (Min:Max)

Grup: INR (Shapiro-Wilk normality test: p<0.001)

(total)

122 (100.0%)

1.98 ±0.9

1.7 (1.1:6.4)

Grup: Encefalopatie (Kruskal-Wallis rank sum test: p=0.201)

minimală

17 (13.9%)

1.82 ±0.4

1.6 (1.3:2.6)

Grad 1

41 (33.6%)

1.78 ±0.6

1.6 (1.2:3.5)

Grad 2

44 (36.1%)

2.15 ±1.1

1.9 (1.1:6.4)

Grad 3

17 (13.9%)

2.20 ±0.9

1.9 (1.3:4.7)

Grad 4

3 (2.5%)

1.96 ±0.7

1.7 (1.5:2.8)

2.3.5 Factori precipitanți

Tabel 7: Distribuția Factorilor precipitanți.

Variabila

F

M

Total

Teste statistice

Sex

41 (33.6%)

81 (66.4%)

122

Anemie

17 (41.5%)

32 (39.5%)

49 (40.2%)

RR=1.05 [0.67, 1.64] (p=0.847)

Hipopotasemie

10 (24.4%)

17 (21.0%)

27 (22.1%)

RR=1.16 [0.60, 2.26] (p=0.653)

Uremie

2 (4.9%)

9 (11.1%)

11 (9.0%)

RR=0.44 [0.11, 1.68] (p=0.331)

Hepatită acută etanolică

1 (2.4%)

13 (16.0%)

14 (11.5%)

RR=0.15 [0.03, 0.79] (p=0.033)

Infecții

13 (31.7%)

38 (46.9%)

51 (41.8%)

RR=0.68 [0.41, 1.11] (p=0.123)

Regim hiperproteic

8 (19.5%)

17 (21.0%)

25 (20.5%)

RR=0.93 [0.45, 1.93] (p=1.000)

Peritonită bacteriană spontană

2 (4.9%)

11 (13.6%)

13 (10.7%)

RR=0.36 [0.10, 1.34] (p=0.215)

HDS

12 (29.3%)

29 (35.8%)

41 (33.6%)

RR=0.82 [0.47, 1.41] (p=0.545)

OR/RR = odds-ratio / risc relativ [cu IC 95%] și p calculat prin testul Fisher);

Variabila

minimală

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Total

Teste statistice

Encefalopatie

17 (13.9%)

41 (33.6%)

44 (36.1%)

17 (13.9%)

3 (2.5%)

122

Anemie

8 (47.1%)

11 (26.8%)

26 (59.1%)

4 (23.5%)

0

49 (40.2%)

V=0.34 (p=0.008)

Hipopotasemie

2 (11.8%)

6 (14.6%)

13 (29.5%)

5 (29.4%)

1 (33.3%)

27 (22.1%)

V=0.19 (p=0.338)

Uremie

0

3 (7.3%)

4 (9.1%)

4 (23.5%)

0

11 (9.0%)

V=0.23 (p=0.165)

Hepatită acută etanolică

1 (5.9%)

1 (2.4%)

9 (20.5%)

3 (17.6%)

0

14 (11.5%)

V=0.26 (p=0.080)

Infecții

2 (11.8%)

13 (31.7%)

23 (52.3%)

10 (58.8%)

3 (100%)

51 (41.8%)

V=0.36 (p=0.003)

Regim hiperproteic

8 (47.1%)

13 (31.7%)

4 (9.1%)

0

0

25 (20.5%)

V=0.40 (p<0.001)

Peritonită bacteriană spontană

1 (5.9%)

5 (12.2%)

2 (4.5%)

4 (23.5%)

1 (33.3%)

13 (10.7%)

V=0.24 (p=0.146)

HDS

5 (29.4%)

9 (22.0%)

18 (40.9%)

7 (41.2%)

2 (66.7%)

41 (33.6%)

V=0.21 (p=0.232)

V = Cramer V (p calculat prin testul Chi²);

Variabila

Total

N=

122

Anemie

49 (40.2%)

Hipopotasemie

27 (22.1%)

Uremie

11 (9.0%)

Hepatită acută etanolică

14 (11.5%)

Infecții

51 (41.8%)

Regim hiperproteic

25 (20.5%)

Peritonită bacteriană spontană

13 (10.7%)

HDS

41 (33.6%)

μ ±DS = Media (deviația standard); M (min:max) = Mediana (min:max);

Cei mai frecvenți factoriprecipitanți au fost infecțiile (41.8%, dintre care 25.5% au avut peritonită bacteriană spontană), anemia (40.2%) și HDS (33.6%). Hepatită acută etanolică a fost un factor precipitant la 1 femeie (2.4%) și la 13 bărbați (16%), diferență semnificativă statistic conform testului Fihser (p=0.033).

Figura 13: Factorii precipitanți, în ordinea frecvenței.

vs. F Pp: Peritonita bacteriana spontana

F Pp: Infectii

da

nu

(total)

da

13 (25.5% / 100.0%)

38 (74.5% / 34.9%)

51 (41.8%)

nu

0 (0.0% / 0.0%)

71 (100.0% / 65.1%)

71 (58.2%)

(total)

13 (10.7%)

109 (89.3%)

122 (100%)

OR=50.14 [2.90, 866.63], phi=0.41 (p<0.001)

Figura 14: Prevalenta peritonitei la pacient3ii cu infectii.

Gradul 2 de encefaloptie a fost cel mai frecvent la cei cu Anemie și gradul 1 la cei fără. Astfel, relația dintre gradul encefalopatiei și anemie a fost semnificativă statistic (p=0.008).

Relația dintre gradul encefalopatiei și anemie.

Gradul 2 de encefaloptie a fost cel mai frecvent la cei cu Infecții și gradul 1 la cei fără. Astfel, relația dintre gradul encefalopatiei și infecții a fost semnificativă statistic (p=0.003).

Relația dintre gradul encefalopatiei și infecții.

2.3.6 Tratament

Tabel 8: Distribuția tratamentelor.

Variabila

F

M

Total

Teste statistice

Sex

41 (33.6%)

81 (66.4%)

122

Antibiotice

11 (26.8%)

32 (39.5%)

43 (35.2%)

RR=0.68 [0.39, 1.19] (p=0.229)

vancomicina

3 (7.3%)

5 (6.2%)

8 (6.6%)

RR=1.19 [0.33, 4.29] (p=1.000)

cefort

6 (14.6%)

7 (8.6%)

13 (10.7%)

RR=1.69 [0.64, 4.52] (p=0.358)

norfloxacin

0

3 (3.7%)

3 (2.5%)

RR=0.00 [0.00, 0.00] (p=0.550)

ampicilina

1 (2.4%)

4 (4.9%)

5 (4.1%)

RR=0.49 [0.08, 3.02] (p=0.662)

meropenem

2 (4.9%)

8 (9.9%)

10 (8.2%)

RR=0.49 [0.13, 1.92] (p=0.493)

metronidazol

4 (9.8%)

11 (13.6%)

15 (12.3%)

RR=0.72 [0.26, 2.00] (p=0.771)

normix

36 (87.8%)

66 (81.5%)

102 (83.6%)

RR=1.08 [0.93, 1.25] (p=0.446)

lactuloza

34 (82.9%)

63 (77.8%)

97 (79.5%)

RR=1.07 [0.89, 1.27] (p=0.637)

OR/RR = odds-ratio / risc relativ [cu IC 95%] și p calculat prin testul Fisher);

Variabila

minimală

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Total

Teste statistice

Encefalopatie

17 (13.9%)

41 (33.6%)

44 (36.1%)

17 (13.9%)

3 (2.5%)

122

Antibiotice

2 (11.8%)

10 (24.4%)

21 (47.7%)

8 (47.1%)

2 (66.7%)

43 (35.2%)

V=0.31 (p=0.021)

vancomicina

0

1 (2.4%)

6 (13.6%)

1 (5.9%)

0

8 (6.6%)

V=0.22 (p=0.188)

cefort

0

1 (2.4%)

7 (15.9%)

4 (23.5%)

1 (33.3%)

13 (10.7%)

V=0.30 (p=0.029)

norfloxacin

1 (5.9%)

1 (2.4%)

1 (2.3%)

0

0

3 (2.5%)

V=0.10 (p=0.854)

ampicilina

0

4 (9.8%)

1 (2.3%)

0

0

5 (4.1%)

V=0.21 (p=0.258)

meropenem

0

4 (9.8%)

4 (9.1%)

2 (11.8%)

0

10 (8.2%)

V=0.14 (p=0.689)

metronidazol

1 (5.9%)

3 (7.3%)

5 (11.4%)

5 (29.4%)

1 (33.3%)

15 (12.3%)

V=0.25 (p=0.113)

normix

16 (94.1%)

38 (92.7%)

34 (77.3%)

12 (70.6%)

2 (66.7%)

102 (83.6%)

V=0.25 (p=0.097)

lactuloza

12 (70.6%)

33 (80.5%)

35 (79.5%)

14 (82.4%)

3 (100%)

97 (79.5%)

V=0.12 (p=0.789)

V = Cramer V (p calculat prin testul Chi²);

Variabila

Total

N=

122

Antibiotice

43 (35.2%)

vancomicina

8 (6.6%)

cefort

13 (10.7%)

norfloxacin

3 (2.5%)

ampicilina

5 (4.1%)

meropenem

10 (8.2%)

metronidazol

15 (12.3%)

normix

102 (83.6%)

lactuloza

97 (79.5%)

μ ±DS = Media (deviația standard); M (min:max) = Mediana (min:max);

Cei mai mul’i pacienti au primit normix și/sau lactuloză (aprox 80%). Antibioticiele au fost administrate la 35% dintre participanți.

Figura 15: Tratamentele administrate.

3 Referințe

  1. R Core Team (2019). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R-project.org/.

4 Extra