Marco Teorico

El déficit de biotinidasa es un trastorno potencialmente tratable mediante el suplemento diario con biotina y la dosis sugerida de biotina es de 10 mg/día, si la evolución no es favorable se puede llegar a los 40 mg/día para lograr el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, cuanto más tarde se inicie el tratamiento, más probable es la aparición de secuelas permanentes, siendo las más frecuentes el retardo psicomotor, la atrofia óptica y la sordera neurosensorial. Su administración es de por vida porque a pesar de que no cura la enfermedad, asegura una rápida mejoría clínica, evita la reaparición de las manifestaciones y no ocasiona daños al paciente. La deficiencia o ausencia de la enzima biotinidasa es un error innato del metabolismo, el cual es provoca alteraciones en el metabolismo de la biotina. Este desorden aparece entre el tercer y sexto mes de vida, pero puede manifestarse tan temprano como en la primera semana de nacimiento y tan tarde como a los 10 años de edad. Los síntomas de la deficiencia de biotina son deterioro neurológico con retardo, convulsiones ataxia, lesiones de la piel, alopecia y acidosis metabólica, entre otros.

Muchas evidencias han considerado la posible asociación del síndrome de muerte súbita del lactante con la deficiencia de la enzima biotinidasa. Cerca de un centenar de casos de deficiencia de biotinidasa han sido descritos en todo el mundo.

imagen.

Figura 1. Modelo computacional de la estructura tridimensional de la enzima biotinidasa (A) representación 3D de los dos dominios de la enzima, (B) representación de superficie del bolsillo catalítico de la enzima biotinidasa, (C) representación de la ubicación de la Cys 245 en el intermedio de la cadena β y la hélice α, (D) ubicación de la triada catalítica de la enzima biotinidasa y las distancias entre las mismas [28].

imagen.

Figura 2. Metabolismo de la biotina en humanos. Los mamíferos reciben biotina de la dieta alimenticia y la flora intestinal en forma de biocitina, la cual es metabolizada por medio de la enzima biotinidasa, clivando el enlace amido con el carbono ε, formado con un fragmento de lisina procedente de proteínas de la dieta, obteniendo biotina para su uso como coenzima por las diferentes carboxilasas de las rutas metabólicas del cuerpo humano, la lisina es degradada o usada para la biosíntesis de piperidinas y piridinas. La biotina es covalentemente unida a las carboxilasas por una ligasa, conocida como holocarboxilasa sintetasa, formando la holocarboxilasa activa. Por último la biotina es catabolizada por beta oxidación a ácido valérico, el cual es la cadena lateral del anillo ciclado de la biotina o mediante la oxidación del sulfuro en el anillo heterocíclico.

Muestreo

Se utilizaron 102 muestras de suero en ayunas de niños de 0 - 11 años, tomadas en el laboratorio clínico de un hospital de la ciudad de Bogotà por personal capacitado.

La actividad enzimática de la biotinidasa se expresó en nmol/min/mL

BTD = Absorbancia 546 nm * 9.51

Valores de Referencia

library(readxl)
library(kableExtra)
tabla <- read_excel('/Users/OscarHidalgo/Desktop/Bioestadistica/Taller 15 abril/Taller Final Biestadistica/VR.xlsx')
kable(tabla, "html") %>%
  kable_styling()

Sexo	Actividad enzimática	Clasificación
Masculino/ Femenino	0.1 - 0.38 nmol/min/m	Deficiencia profunda (DPR)
Masculino/ Femenino	1.22 - 4.4nmol/min/ml	Deficiencia parcial (DP)
Masculino/ Femenino	> 4.4 nmol/min/ml	No presentan deficiencia (ND)

Tomado de : Genc, G. A., et al. (2007). “Audiologic findings in children with biotinidase deficiency in Turkey.” Int J Pediatr Otorhinolaryngol 71(2): 333-339.

Analisis descriptivo muestra total

Poblacion: 102 muestras de niños de 0 a 11 años de Bogota Variables: Genero, Edad, Actividad Biotinidasa

datos<-read.table("/Users/OscarHidalgo/Desktop/Bioestadistica/Taller 15 abril/Taller Final Biestadistica/Biotinidasa Final.txt",header=T)

library(knitr)
x <- summary(datos)
kable(x)

Genero	Edad	Biotin	Amilas
F:52	Min. : 0.08	Min. : 4.920	Min. :162.0
M:50	1st Qu.: 2.00	1st Qu.: 7.293	1st Qu.:177.9
NA	Median : 5.00	Median : 8.225	Median :185.9
NA	Mean : 4.76	Mean : 8.201	Mean :186.5
NA	3rd Qu.: 7.00	3rd Qu.: 9.030	3rd Qu.:192.1
NA	Max. :11.00	Max. :13.460	Max. :227.0
NA	NA	NA	NA’s :5

par(mfrow = c(1,2))
hist(datos$Biotin, ylab="Frecuencia", xlab= "Act Biotinidasa", main="Histograma de Frecuencia")
boxplot(datos$Biotin, ylab="Act Biotinidasa", xlab= "Muestra Total")

Pruebas de Normalidad de los datos

Ho= La poblacion esta distribuida normalmente Ha= La poblacion no esta distribuidad normalmente

shapiro.test(datos$Biotin)

## 
##  Shapiro-Wilk normality test
## 
## data:  datos$Biotin
## W = 0.9804, p-value = 0.1343

qqnorm(datos$Biotin)
qqline(datos$Biotin)

Dado que el valor de p-value es mayor que alfa, no es posible rechazar la hipotesis nula y se concluye que los datos siguen una distribuci?n normal.

Analisis descriptivo por genero

library(dplyr)

## 
## Attaching package: 'dplyr'

## The following objects are masked from 'package:stats':
## 
##     filter, lag

## The following objects are masked from 'package:base':
## 
##     intersect, setdiff, setequal, union

Masculino<- filter(datos,Genero=="M")
Femenino<- filter(datos,Genero=="F")

summary(Masculino$Biotin)

##    Min. 1st Qu.  Median    Mean 3rd Qu.    Max. 
##   4.920   6.968   7.950   7.922   8.685  11.620

summary(Femenino$Biotin)

##    Min. 1st Qu.  Median    Mean 3rd Qu.    Max. 
##   4.990   7.545   8.520   8.469   9.315  13.460

par(mfrow = c(2,2))
hist(Masculino$Biotin, ylab="Frecuencia", xlab= "Act Biotinidasa Masculino", main="Histograma de Frecuencia")
hist(Femenino$Biotin, ylab="Frecuencia", xlab= "Act Biotinidasa Femenino", main="Histograma de Frecuencia")
boxplot(Masculino$Biotin, ylab="Act Biotinidasa", xlab= "Masculino")
boxplot(Femenino$Biotin, ylab="Act Biotinidasa", xlab= "Femenino")

Pruebas de Normalidad de genero

Ho= La poblaci?n est? distribuida normalmente Ha= La poblacion no esta distribuidad normalmente

shapiro.test(Masculino$Biotin)

## 
##  Shapiro-Wilk normality test
## 
## data:  Masculino$Biotin
## W = 0.99043, p-value = 0.9556

shapiro.test(Femenino$Biotin)

## 
##  Shapiro-Wilk normality test
## 
## data:  Femenino$Biotin
## W = 0.96048, p-value = 0.08209

par(mfrow = c(1,2))
qqnorm(Masculino$Biotin)
qqline(Masculino$Biotin)
qqnorm(Femenino$Biotin)
qqline(Femenino$Biotin)

Dado que el valor de p-value es mayor que alfa, no es posible rechazar la hipotesis nula y se concluye que los datos siguen una distribuci?n normal para el grupo masculino y el grupo femenino

Analisis Descriptivo por Edad

Jardin<-filter(datos,Edad<=3)
Prescolar<-filter(datos,Edad>3&Edad<=7)
Primaria<-filter(datos,Edad>7)

summary(Jardin$Biotin)

##    Min. 1st Qu.  Median    Mean 3rd Qu.    Max. 
##   5.030   7.317   8.305   8.395   9.537  12.720

summary(Prescolar$Biotin)

##    Min. 1st Qu.  Median    Mean 3rd Qu.    Max. 
##   4.920   7.335   8.060   8.178   9.090  13.460

summary(Primaria$Biotin)

##    Min. 1st Qu.  Median    Mean 3rd Qu.    Max. 
##   4.990   6.875   8.070   7.844   8.755  10.700

par(mfrow = c(1,3))
hist(Jardin$Biotin, ylab="Frecuencia", xlab= "Act Biotinidasa Jardin", main="Histograma de Frecuencia")
hist(Prescolar$Biotin, ylab="Frecuencia", xlab= "Act Biotinidasa Preescolar", main="Histograma de Frecuencia")
hist(Primaria$Biotin, ylab="Frecuencia", xlab= "Act Biotinidasa Primaria", main="Histograma de Frecuencia")

par(mfrow = c(1,3))
boxplot(Jardin$Biotin, ylab="Act Biotinidasa", xlab= "Jardin")
boxplot(Prescolar$Biotin, ylab="Act Biotinidasa", xlab= "Preescolar")
boxplot(Primaria$Biotin, ylab="Act Biotinidasa", xlab= "Primaria")

datos$grupo[datos$Edad<=3] <- "A"
datos$grupo[datos$Edad >3 & datos$Edad<=6] <- "B"
datos$grupo[datos$Edad>6] <- "C"

Pruebas de Normalidad por Edad

Ho= La poblaci?n est? distribuida normalmente Ha= La poblacion no esta distribuidad normalmente

shapiro.test(Jardin$Biotin)

## 
##  Shapiro-Wilk normality test
## 
## data:  Jardin$Biotin
## W = 0.98379, p-value = 0.8256

shapiro.test(Prescolar$Biotin)

## 
##  Shapiro-Wilk normality test
## 
## data:  Prescolar$Biotin
## W = 0.9665, p-value = 0.2384

shapiro.test(Primaria$Biotin)

## 
##  Shapiro-Wilk normality test
## 
## data:  Primaria$Biotin
## W = 0.97528, p-value = 0.8747

par(mfrow = c(1,3))
qqnorm(Jardin$Biotin)
qqline(Jardin$Biotin)
qqnorm(Prescolar$Biotin)
qqline(Prescolar$Biotin)
qqnorm(Primaria$Biotin)
qqline(Primaria$Biotin)

Dado que el valor de p-value es mayor que alfa, no es posible rechazar la hipotesis nula y se concluye que los datos siguen una distribuci?n normal para el los tres grupos de edades

Pruebas de Hipotesis

Se plantean dos hipotesis

Ho= La actividad enzimatica con un valor menor o igual a de 4.4 representa una deficiencia enzimatica en muestras de ni?os Ha= La actividad enzimatica con un valor menor o igual a de 4.4 representa valores normales de la actividad de la enzima en muestras de ni?os

t.test(datos$Biotin,mu=4.4, alternative = "less")

## 
##  One Sample t-test
## 
## data:  datos$Biotin
## t = 24.752, df = 101, p-value = 1
## alternative hypothesis: true mean is less than 4.4
## 95 percent confidence interval:
##      -Inf 8.455806
## sample estimates:
## mean of x 
##  8.200882

Dado que el valor de p-value es mayor que alfa, no es posible rechazar la hipotesis nula y se concluye que la actividad enzimatica con un valor menor o igual a de 4.4 representa una deficiencia enzimatica en muestras de ni?os.

ANOVA Entre Biotinidasa Vs Genero

Ho= El genero no influye en la actividad de la biotinidasa Ha= El genero influye sobre la actividad de la biotinidasa

table(datos\(genero,datos\)Edad)

anovadatos<- anova(lm(Biotin~Genero,data = datos))
anovadatos

La hipotesis no se rechaza por que p-value es mayor 0.05 , lo que indica que el genero no afecta la actividad de la biotinidasa

ANOVA Entre Biotinidasa Vs Edad

Ho= La edad no influye en la actividad de la biotinidasa Ha= la edad influye sobre la actividad de la biotinidasa