Linfoma asociado a VIH, TAR y CD4
Biostatix Research & Consulting
2026-06-29
1 Resumen
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia a un riesgo significativamente elevado de linfomas, el cual ha sido modulado por la terapia antirretroviral de gran actividad (TAR). En la era pre-TAR, los linfomas no Hodgkin agresivos fueron enfermedades definitorias de SIDA con una incidencia muy superior a la de la población general. La introducción de la TAR combinada redujo drásticamente la incidencia de estos linfomas y mejoró la supervivencia de los pacientes, aunque el riesgo relativo frente a individuos sin VIH sigue siendo elevado. Por otro lado, los patrones epidemiológicos del linfoma de Hodgkin asociado a VIH difieren, ya que su incidencia no ha disminuido con la TAR y suele presentarse en pacientes con inmunosupresión moderada. Este documento revisa la literatura sobre la interrelación entre VIH, inmunosupresión (recuento de CD4), TAR y linfomas, y propone una investigación para evaluar cómo la TAR universal y el estado inmunológico influyen en la incidencia y desenlaces de los linfomas asociados a VIH en América Latina.
Palabras clave: VIH; linfoma; terapia antirretroviral; recuento CD4; epidemiología
2 Introducción
Los pacientes con infección por VIH presentan un riesgo elevado de desarrollar linfomas debido a la inmunosupresión. Antes de la TAR efectiva, la incidencia de linfomas no Hodgkin (LNH) en personas con VIH era extremadamente alta (25–150 veces mayor que en la población general) y estos linfomas constituían una causa principal de morbilidad y mortalidad asociada a VIH (1). La introducción de la TAR combinada a mediados de los años 1990 produjo una reducción drástica en la incidencia de cánceres definitorios de SIDA, incluyendo LNH y sarcoma de Kaposi (1). Por ejemplo, estudios de cohortes han observado disminuciones ~40% en la incidencia de LNH al comparar períodos pre- y post-TAR, junto con descensos marcados en la tasa de cánceres definitorios de SIDA a nivel poblacional (1). En la era TAR moderna, la incidencia de LNH ha seguido descendiendo gradualmente, aunque permanece significativamente más alta que en la población general (riesgo relativo todavía ~10–20 veces) (2). En contraste, el linfoma de Hodgkin (LH) muestra una epidemiología distinta en el contexto del VIH. Si bien la infección por VIH conlleva un riesgo ~8–11 veces mayor de LH respecto a individuos VIH-negativos, este tumor no se considera definitorio de SIDA y su incidencia no ha disminuido de forma significativa en la era TAR (1). De hecho, la proporción de LH ha aumentado entre los linfomas en pacientes VIH a medida que disminuyen los LNH asociados a SIDA, representando actualmente ~20–25% de los casos de linfoma en esta población (3). Estas diferencias se explican porque el LH tiende a ocurrir con conteos de CD4 más altos (inmunosupresión moderada) y es menos dependiente de la inmunodeficiencia profunda que el LNH, por lo que la TAR ofrece menos efecto protector en LH. En América Latina y el Caribe, la carga de enfermedad por linfomas asociados a VIH refleja tanto las mejoras logradas con TAR como los desafíos restantes. Tras la expansión del acceso a TAR en la región durante los 2000, se ha documentado una caída en las tasas de LNH asociadas a SIDA, aunque menos pronunciada que en países de altos ingresos. La incidencia de LNH permanece elevada en entornos donde la TAR se inicia tardíamente o la supresión viral en la población es subóptima. Un estudio mexicano reciente destacó que la incidencia de LNH no ha disminuido sustancialmente en países de ingresos bajos y medianos debido a diagnósticos tardíos de VIH y eventos de SIDA que aún ocurren en la era TAR (4). En la cohorte latinoamericana CCASAnet, ~72% de los casos de cáncer en personas con VIH siguen siendo cánceres definitorios de SIDA (como LNH o sarcoma de Kaposi), con una mediana de CD4 al momento del diagnóstico de cáncer por debajo de 100 células/µL (5). Esto sugiere que muchos pacientes en Latinoamérica aún desarrollan cáncer en estado de inmunosupresión avanzada. No obstante, con la adopción de la estrategia de inicio universal de TAR desde 2015 (recomendada por la OMS) (6), es esperable que las tendencias epidemiológicas locales sigan la dirección global: disminución de los LNH y aumento relativo de neoplasias no definitorias de SIDA (incluyendo LH) a medida que mejora la supervivencia de las personas con VIH.
3 Revisión de la literatura
3.1 Contexto clínico y epidemiológico (pre- y post-TAR)
Los linfomas, en especial los linfomas no Hodgkin (LNH) de estirpe B agresiva, fueron enfermedades definitorias de SIDA desde los inicios de la epidemia. Antes de la terapia antirretroviral (TAR) efectiva, la incidencia de LNH en personas con VIH era extremadamente alta (25 a 150 veces mayor que en la población general) y representaban una causa principal de morbilidad y mortalidad asociada a VIH. La introducción de la TAR combinada a mediados de los 90 produjo una reducción drástica en la incidencia de cánceres definitorios de SIDA, incluyendo LNH y sarcoma de Kaposi. Por ejemplo, en una gran cohorte internacional se observó ~42% de disminución en la incidencia de LNH al comparar el período 1992–1996 (pre-TAR) con 1997–1999 (post-TAR), atribuida al inicio generalizado de TAR. En EE.UU., el número anual de cánceres definitorios de SIDA cayó >3 veces entre 1991–1995 y 2001–2005. En la era TAR moderna, la tasa de LNH en personas con VIH ha seguido descendiendo gradualmente, aunque permanece elevada en comparación con la población general (riesgo relativo ~10-20 veces). En contraste, el linfoma de Hodgkin (LH) muestra una epidemiología distinta. Si bien el VIH aumenta ~8–11 veces el riesgo de LH respecto a individuos VIH-negativos, este tumor no se consideró definitorio de SIDA y su incidencia no ha disminuido significativamente en la era TAR. De hecho, estudios poblacionales indican que la incidencia de LH en personas con VIH se ha mantenido estable (o incluso relativamente aumentada en proporción) pese al amplio uso de TAR. Se postula que el LH está menos ligado a la inmunosupresión profunda que el LNH, ocurriendo a conteos de CD4 más altos, por lo que el efecto protector de la TAR sería menor en LH. Esto explica que, actualmente, mientras la TAR previene alrededor de dos tercios de los cánceres en personas con VIH, no ha logrado reducir significativamente la incidencia de LH asociado a VIH. Consecuentemente, en cohortes modernas el LH representa una fracción cada vez mayor de los linfomas en VIH (p.ej., 20–25% de los linfomas asociados a VIH) a medida que disminuyen los LNH definitorios de SIDA. En América Latina y el Caribe, la carga de linfomas asociados a VIH refleja tanto las mejoras con TAR como desafíos pendientes. Tras la expansión del TAR en la región en los 2000s, se ha documentado una caída en las tasas de LNH asociado a SIDA, aunque menos pronunciada que en países de altos ingresos. La incidencia de LNH permanece elevada en entornos donde la TAR llega tarde o la supresión viral poblacional es subóptima. Un estudio mexicano reciente destaca que la incidencia de LNH no ha disminuido sustancialmente en países de ingresos bajos/medianos, debido a que aún ocurren diagnósticos tardíos de VIH y eventos SIDA en la era TAR. En la cohorte regional CCASAnet (Caribbean, Central and South America Network), ~72% de los casos de cáncer en personas con VIH siguen siendo cánceres definitorios de SIDA (como LNH, Kaposi), con medianas de CD4 al diagnóstico oncológico por debajo de 100 células/µL. Esto sugiere que muchos pacientes en Latinoamérica aún llegan al diagnóstico de cáncer con inmunosupresión avanzada. No obstante, con la ampliación de TAR universal desde 2015 (OMS) es esperable que las tendencias epidemiológicas locales sigan la dirección global: descenso de LNH y aumento relativo de neoplasias no definitorias (incluyendo LH) conforme mejore la supervivencia de las personas con VIH.
3.2 Mecanismos biológicos: VIH, inmunidad (CD4) y linfomagénesis
La patogénesis de los linfomas en infección por VIH es multifactorial, involucrando inmunosupresión celular, replicación viral activa y coinfecciones oncogénicas. La infección por VIH conduce a una depleción progresiva de linfocitos CD4+ T, pieza clave en la vigilancia inmunológica frente a células B anómalas e infecciones como el virus de Epstein-Barr (EBV). Un conteo de CD4 muy bajo (<200, especialmente <100 células/µL) se asocia con pérdida de control sobre proliferaciones EBV-positivas, lo que favorece linfomas agresivos EBV-dependientes (por ejemplo, casi 100% de los linfomas primarios de SNC en VIH presentan células B EBV+ y ocurren con CD4 <50) (7). La profunda inmunodeficiencia permite la expansión clonal maligna de células que, en inmunocompetentes, serían eliminadas por vigilancia inmune. Por otra parte, la replicación persistente del VIH (viremia elevada) contribuye a la linfomagénesis mediante estimulación antigénica crónica y activación inmune generalizada. El virus del VIH, a pesar de no infectar directamente a los linfocitos B, genera un microambiente proinflamatorio con liberación de citocinas (IL-6, IL-10) y estimula indirectamente la hiperactividad policlonal de células B. Este estado de activación inmune crónica aumenta el riesgo de errores genéticos en la proliferación de células B, facilitando transformaciones malignas. Evidencia epidemiológica reciente apoya el rol independiente tanto de la inmunosupresión como de la viremia: en un gran estudio multicéntrico, un CD4 reciente muy bajo (<50 vs ≥500) se asoció a HR ~3.2 para desarrollar LNH, mientras que una carga viral elevada sostenida (≥100 mil copias/mL vs supresión ≤500 copias) se asoció a HR ~9.6, ambos factores de riesgo actuando de forma independiente (2). Esto sugiere que la combinación de carga viral alta e inmunidad deprimida sin TAR crea un “caldo de cultivo” propicio para linfomas. Además, existen coinfecciones oncogénicas sinérgicas en pacientes con VIH: el EBV está implicado en la mayoría de linfomas cerebrales primarios y en un alto porcentaje de LNH sistémicos y LH en VIH, el HHV-8 en linfoma de efusión primaria (PEL) y enfermedad de Castleman, y el virus linfotrópico T humano (HTLV-1) en raros linfomas de células T. La inmunodeficiencia facilita la reactivación descontrolada de estos virus oncogénicos, acelerando la génesis tumoral. Por ejemplo, el LH en individuos VIH con frecuencia muestra células de Reed-Sternberg infectadas por EBV (expresando antígenos virales) (7). El VIH per se podría tener efectos linfomagénicos directos más allá de la inmunosupresión: se ha planteado que proteínas virales (como Tat, Nef) y productos de células infectadas contribuyen a la disregulación del crecimiento de linfocitos B, aunque este mecanismo todavía se investiga. En resumen, bajos CD4 y alta viremia actúan de manera complementaria: la primera permite que las células transformadas escapen al sistema inmune, y la segunda promueve un entorno inflamatorio y proliferativo que incrementa la probabilidad de transformación maligna.
3.4 Rol del estado inmune (CD4): nivel al diagnóstico y evolución temporal
El recuento de CD4 es la principal medida de estado inmune en VIH y se correlaciona fuertemente con el riesgo de linfoma y su pronóstico. Conteos de CD4 muy bajos predisponen a linfomas agresivos y a presentaciones avanzadas. En cohortes históricas pre-TAR, más de la mitad de pacientes con LNH presentaban CD4 <100 células/µL al momento del diagnóstico oncológico. En la era TAR, aún vemos cifras alarmantes en países de ingresos medios: en un estudio en México (2010–2017), 68% de los pacientes con linfoma tenían CD4 <200 al diagnóstico del cáncer, y 25% presentaron simultáneamente una infección oportunista (indicando SIDA avanzado) (4). En CCASAnet (Latinoamérica), la mediana de CD4 al diagnóstico de cáncer fue ~89 células/µL, evidenciando que la mayoría llegaba con inmunosupresión severa. Estos datos reflejan que el linfoma a menudo es la primera manifestación del VIH no tratado o avanzado: en ~50% de casos, el diagnóstico de VIH/SIDA se realiza concomitante al diagnóstico del linfoma. El valor de CD4 en el momento del cáncer se asocia a la evolución clínica. En LNH, un CD4 muy bajo se vincula a mayor carga tumoral y más complicaciones infecciosas durante el tratamiento. Sin embargo, una vez establecido el linfoma, el pronóstico depende más de factores propios del tumor (IPI, subtipo) y de la respuesta a quimioterapia que del CD4 en sí. De hecho, en el estudio mexicano el IPI alto y el subtipo de linfoma (p. ej. plasmablástico) fueron predictores independientes de mortalidad, mientras que el CD4 basal no retuvo significación al ajustar por esos factores (4). No obstante, el CD4 bajo contribuye indirectamente a peor pronóstico al asociarse con coinfecciones y menor tolerancia a terapia intensiva. En contraste, en linfoma de Hodgkin, varios estudios no encuentran asociación fuerte entre CD4 en diagnóstico y supervivencia una vez en TAR, probablemente porque incluso pacientes con inmunidad moderada pueden desarrollar LH y responder bien a tratamiento. Más allá del valor absoluto en diagnóstico, la trayectoria temporal de CD4 es relevante. Estudios recientes incorporan el CD4 como variable tiempo-dependiente (actualizada regularmente) para modelar riesgo de cáncer. Por ejemplo, en la cohorte NA-ACCORD se usó el CD4 “reciente” (lag 6 meses) como predictor: pacientes con CD4 <50 de forma persistente tuvieron HR ~3 veces mayor de LNH vs quienes mantenían CD4 ≥500 (2). Esto subraya la importancia de recuperar y mantener CD4 altos en el tiempo. El riesgo no depende solo del nadir histórico, sino del nivel actual de defensa inmune: alguien con nadir bajo pero recuperado a >500 con TAR probablemente ha mitigado gran parte del riesgo. En cambio, individuos con CD4 oscilante o que no sube (>200) pese a TAR (malos respondedores inmunológicos) podrían conservar riesgo elevado de neoplasias. Existen umbrales clínicos útiles. CD4 <200 células/µL suele considerarse el punto a partir del cual el riesgo de LNH (especialmente cerebral o diseminado) se dispara significativamente (7). Mucho más dramático, CD4 <50 conlleva altísimo riesgo de linfomas del SNC: en un análisis, tener CD4 en ese rango multiplicó por >400 el riesgo de linfoma cerebral vs CD4 ≥500 (indicando que prácticamente todos los casos ocurrieron en individuos con severa inmunosupresión). Por otro lado, mantener CD4 >500 parece conferir un riesgo cercano al de la población general para la mayoría de linfomas. Este es uno de los argumentos para inicio temprano de TAR: prevenir que el CD4 caiga por debajo de esos umbrales críticos. En LH asociado a VIH, como se mencionó, los CD4 suelen ser más altos que en LNH. Series retrospectivas reportaban medianas de CD4 ~150–300 células/µL en pacientes con LH/VIH, valores mucho mayores que en LNH de estirpe B difusa (donde a menudo <100). Esto refuerza la noción de que el LH puede aparecer en fases de inmunosupresión leve-moderada, e incluso en pacientes con buen control virológico (aunque rara vez con CD4 totalmente normal). Algunos investigadores plantean un “efecto umbral”: niveles moderados de CD4 pueden paradójicamente permitir suficiente respuesta inmune inflamatoria para favorecer la proliferación de células de Reed-Sternberg asociada a EBV, explicando la incidencia sostenida de LH en pacientes en TAR. En la práctica clínica y analítica, monitorizar el CD4 a lo largo del tiempo es crucial. Modelos de investigación emplean variables tiempo-dependientes y mediciones repetidas de CD4 para capturar mejor la exposición inmunológica acumulada. También es importante considerar el nadir de CD4 histórico, ya que personas con recuperación a CD4 normal tras TAR pero con nadir muy bajo podrían haber desarrollado “daño” inmunológico irreversible (p. ej. reducción de inmunidad anti-EBV de memoria). Sin embargo, estudios recientes sugieren que el CD4 actual o tiempo en rangos de CD4 es más predictivo de cáncer que el nadir histórico (2). En suma, el estado inmune medido por CD4 es un factor determinante en la historia natural de los linfomas en VIH: define qué tan susceptible es un individuo a desarrollar linfoma y condiciona cómo enfrentará el tratamiento si este ocurre.
3.5 Linfoma de Hodgkin vs. no Hodgkin en VIH: diferencias en factores de riesgo y pronóstico
3.5.1 Incidencia y factores de riesgo:
Los LNH (especialmente subtipos de alto grado como el linfoma difuso de células B grandes, inmunoblástico, Burkitt y plasmablástico) son definitorios de SIDA y estrechamente vinculados a inmunosupresión profunda. La gran mayoría ocurrían con CD4 <200 en era pre-TAR. Su incidencia ha caído dramáticamente con TAR, aunque aún se mantiene más alta que en la población general. Los factores de riesgo clásicos son CD4 <100, carga viral elevada y coinfección por EBV/HHV-8 (para ciertos subtipos). En cambio, el LH en VIH no es definitorio de SIDA y tiende a presentarse con CD4 más altos (mediana ~200) y frecuentemente con carga viral indetectable o moderada. De hecho, la incidencia de LH no disminuyó con TAR y algunos estudios sugieren que puede manifestarse en contextos de reconstitución inmune parcial (1). La infección por EBV también juega un rol en LH/VIH: >75% de LH en pacientes VIH son EBV-positivos, comparado con ~30% en LH de población general (7). Sin embargo, a diferencia del LNH, el riesgo de LH no se correlaciona tan linealmente con el CD4 bajo, existiendo riesgo incluso en pacientes con CD4 intermedios o casi normales.
3.5.2 Presentación clínica:
Los LNH en VIH suelen presentarse en estadios avanzados, con enfermedad extranodal múltiple (médula ósea, SNC, tracto gastrointestinal) y alto índice pronóstico internacional (IPI). Muchos casos debutan simultáneamente con infecciones oportunistas debido al estado de SIDA avanzado (p. ej., LNH + Pneumocystis). Por su parte, el LH asociado a VIH típicamente también aparece en estadios III-IV con síntomas B sistémicos; no obstante, muestra algunas diferencias respecto al LH típico: los pacientes VIH positivos con LH tienen menor frecuencia de masas mediastínicas voluminosas y mayor afectación de médula ósea y sitios extranodales inusuales (por la inmunosupresión). Esto configura al LH/VIH como un cuadro clínicamente más agresivo (subtipo histológico a menudo celularidad mixta o depleción linfocítica), aunque paradójicamente muy sensible al tratamiento.
3.5.3 Tratamiento y pronóstico:
En la era pre-TAR, tanto LNH como LH en VIH tenían pronósticos pobres. Hoy, con TAR y mejores terapias oncológicas, se han logrado mejoras notables, pero persisten diferencias entre LNH y LH. El LH con VIH se ha convertido en un tumor altamente curable: como ya se mencionó, series recientes reportan ~80–90% de supervivencia a 5 años con quimioterapia ABVD + TAR, comparable a LH en VIH-negativos. Incluso en entornos limitados, estudios prospectivos (p. ej., en Botsuana) hallaron supervivencias de LH similares entre pacientes en TAR vs pacientes sin VIH. Los LNH en VIH también han mejorado su pronóstico pero no al grado del LH. Por ejemplo, para linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y Burkitt, la supervivencia a 5 años ahora alcanza ~50–60% en pacientes con VIH bajo TAR, mientras que en VIH-negativos suele ser >70%. En cohortes latinoamericanas, la supervivencia a 5 años tras un cáncer definitorio de SIDA (LNH/Kaposi) ronda 65–70%, comparada con ~60% en cánceres no definitorios (categoría que incluye LH) (5). Esta leve menor supervivencia en “no definitorios” probablemente refleja tumores como cáncer de pulmón o hepático; en el caso específico de LH, cuando se trata adecuadamente, el pronóstico es bastante favorable. Un hallazgo consistente es que la mortalidad en LNH está más influenciada por la biología tumoral e infecciones intercurrentes, mientras que en LH (bajo TAR) las muertes tienden a relacionarse con toxicidad y recaídas tumorales, similares a la población general. En el estudio mexicano, falleció 36% de pacientes con LNH vs 23% con LH durante el seguimiento, pese a que los LH tenían CD4 algo mayores (4).
3.5.4 Tratamiento específico:
Para LNH en VIH, el estándar actual imita al de pacientes HIV-negativos: quimioterapia CHOP o EPOCH combinada con rituximab (anticuerpo anti-CD20) en LNH de estirpe B, junto con profilaxis intensiva antiinfecciosa. La mayor toxicidad hematológica e infecciosa en pacientes VIH exige soporte con G-CSF y profilaxis para Pneumocystis, etc. En general, pacientes con VIH bien controlado toleran y se benefician de terapias agresivas (incluso trasplante autólogo si es linfoma recurrente). Para LH en VIH, el esquema ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) sigue siendo la piedra angular. Estudios no controlados indican que pacientes en TAR pueden recibir ABVD con toxicidades manejables y alta tasa de remisión completa. Un detalle es evitar el uso de bleomicina en pacientes con infecciones pulmonares activas (riesgo de toxicidad añadida). También, a diferencia del manejo en población general, se asegura la cobertura para infecciones oportunistas: p. ej., un LH con CD4<200 recibiría profilaxis anti-Pneumocystis durante ABVD. En resumen, hoy el manejo de linfomas en pacientes con VIH se ha homogeneizado con el de la población general, ajustando algunos aspectos (interacciones farmacológicas, profilaxis infecciosa). Las guías oncológicas (ASCO, ESMO) incluso alientan incluir a pacientes con VIH en ensayos clínicos de linfoma, dado que con TAR sus resultados son equiparables a los de pacientes sin VIH. En síntesis, el LNH y el LH asociados a VIH tienen perfiles diferentes: el LNH está fuertemente ligado a inmunosupresión severa y ha disminuido con TAR, pero mantiene peor pronóstico relativo; el LH aparece en inmunosupresión moderada, no ha disminuido sustancialmente con TAR, pero es altamente curable con TAR + tratamiento estándar. Estas diferencias realzan la necesidad de un enfoque individualizado: asegurar diagnóstico temprano de VIH antes de inmunosupresión para prevenir LNH, y mantener seguimiento oncológico en pacientes en TAR de larga data donde el LH puede surgir incluso con buen control inmunovirológico.
3.6 Modelos analíticos usados en la literatura
El estudio de los linfomas en infección por VIH se ha beneficiado de modelos estadísticos avanzados que capturan la naturaleza dinámica de la enfermedad. Dado que variables clave como el estatus de TAR y el conteo de CD4 cambian en el tiempo, muchos trabajos emplean modelos de Cox con covariables dependientes del tiempo. Por ejemplo, en la cohorte pediátrica de Sudáfrica mencionada, la exposición a TAR se incluyó como variable tiempo-dependiente: estar en TAR se asoció con HR 0,29 (IC 95% 0,09–0,86) de desarrollar cáncer comparado con no estar en TAR, ajustando por edad y CD4. De forma similar, los grandes estudios de cohortes de adultos (NA-ACCORD, D:A:D, COHERE, CCASAnet) modelaron el riesgo de linfoma en función del CD4 y la carga viral actualizadas en cada momento de seguimiento. Esto permite estimar, por ejemplo, que un paciente que desciende transitoriamente a CD4 <100 tiene un aumento inmediato del riesgo mientras persista en ese rango, riesgo que puede disminuir si luego recupera CD4 con TAR. Tales modelos reflejan mejor la realidad clínica que enfoques estáticos (p.ej., solo usar el nadir o el CD4 basal). Otra consideración es la de riesgos competitivos. Dado que las personas con VIH pueden morir por otras causas (infecciones, otras neoplasias) antes de manifestar un linfoma, algunos estudios utilizan modelos de riesgos competitivos de Fine-Gray para estimar la incidencia acumulada de linfoma en presencia de la “competencia” de muerte por otras causas. Esto ha sido útil, por ejemplo, para discernir el riesgo de cáncer a lo largo de distintas eras de TAR sin sesgar por la mortalidad diferencial. En análisis de incidencia de cáncer en una cohorte global (D:A:D), al considerar la alta mortalidad por SIDA en años pre-TAR, los modelos de riesgos competitivos han confirmado descensos en incidencia de LNH incluso mayores a los inicialmente aparentes. Asimismo, en supervivencia post-linfoma, se analiza la muerte específica por cáncer vs. otras causas (muerte competitiva por VIH u órganos), lo cual es relevante dado el incremento de comorbilidades en pacientes de larga supervivencia. Más recientemente, se han propuesto modelos multi-estado para capturar la progresión de estados de salud en personas con VIH: por ejemplo, un modelo con estados “sin cáncer”, “con linfoma” y “muerte”, incorporando además sub-estados de supresión viral vs. viremia o CD4 alto vs. bajo. Un individuo podría transitar de estar sin cáncer en supresión viral → desarrollar linfoma (estado con cáncer) → luego, o bien morir o sobrevivir. Estos modelos multi-estado con covariables dependientes del estado permiten estimar cómo influye, por decir, el estar virémico sin TAR en la tasa de transición hacia linfoma, o cómo el estado de linfoma tratado afecta la tasa de muerte. Si bien complejos, ofrecen una visión más granular especialmente para entender interacciones entre TAR, CD4 y desenlaces. Por ejemplo, un modelo así podría mostrar que la combinación de TAR y CD4 ≥500 (estado: control inmunovirológico) confiere protección sustancial contra la transición a “linfoma”, mientras que el estado “sin TAR o viremia con CD4 bajo” tiene la tasa más alta de transición a cáncer. En cuanto a interacciones, varios análisis evalúan si el efecto del CD4 sobre riesgo de linfoma difiere según el estatus de TAR (y viceversa). Hasta ahora, la evidencia sugiere que ambos factores actúan de forma aproximadamente aditiva e independiente en la mayoría de escenarios. Es decir, tener CD4 bajo y viremia elevada confiere un riesgo mucho mayor que solo uno de ellos, pero no se ha descrito una interacción sinérgica que multiplique más allá de lo esperado (por ejemplo, en el estudio de Hernández-Ramírez (2) cada factor sumó riesgo por su cuenta). Aún así, en la práctica clínica sí se observa cierta interacción: pacientes que iniciaron TAR muy tarde pueden quedar con “inmunosenescencia” incluso tras suprimir el virus, de modo que un CD4 de 200 con viremia suprimida tal vez conlleve más riesgo que un CD4 de 200 en un paciente naïve (porque este último usualmente irá en descenso mientras que el primero quizá ya no suba más). Explorar tales interacciones es un campo abierto, y será relevante para cohortes latinoamericanas, donde es frecuente iniciar TAR en etapas avanzadas y lograr supresión viral sin recuperación completa de CD4. En resumen, los métodos analíticos han evolucionado desde comparaciones de tasas pre/post-TAR simples, hacia modelos longitudinales sofisticados (Cox tiempo-dependiente, riesgos competitivos, multi-estado) que dan cuenta de la naturaleza dinámica del VIH y su tratamiento. Para estudios en Latinoamérica, adoptar estos enfoques es importante para aprovechar al máximo los datos de cohortes, especialmente al modelar TAR y CD4 como variables tiempo-dependientes. Esto permitirá obtener estimadores menos sesgados del efecto de TAR temprano vs. tardío, del impacto de fluctuaciones de CD4, y de las interacciones entre recuperación inmune y control viral en la génesis de linfomas.
3.7 Brechas de conocimiento y consideraciones para cohortes latinoamericanas
3.7.1 Subrepresentación de datos regionales:
Gran parte de la evidencia proviene de EE.UU., Canadá, Europa y África subsahariana. Latinoamérica cuenta con menos estudios multicéntricos publicados sobre cáncer y VIH. Hasta hace poco, no se disponía de estimaciones precisas de incidencia de cáncer en personas con VIH en muchos países latinoamericanos, en parte por la falta de registros de cáncer integrados con cohortes de VIH. La iniciativa CCASAnet ha comenzado a llenar este vacío, registrando casos de cáncer en múltiples cohortes nacionales. Aun así, persisten desafíos de subregistro (especialmente de cánceres no definitorios como el LH, donde el sistema de notificación puede ser menos sistemático) y de seguimiento longitudinal. Es esencial fortalecer la vigilancia epidemiológica del cáncer en personas con VIH en la región, idealmente mediante la vinculación de bases de datos de cohortes de VIH con registros nacionales de cáncer.
3.7.2 Diagnóstico tardío y acceso desigual:
Como reflejan los estudios regionales, muchos pacientes aún llegan con enfermedad VIH avanzada al momento de un cáncer (medianas de CD4 <100). Identificar barreras para el diagnóstico temprano de VIH y la iniciación oportuna de TAR es crítico para reducir la carga de linfomas. Asimismo, existen desigualdades en el acceso a cuidados oncológicos especializados en Latinoamérica. Tratamientos estándar como inmunoquimioterapia con rituximab, radioterapia de consolidación o trasplante de médula pueden no estar disponibles en todos los sistemas públicos. Estas carencias podrían afectar la supervivencia (por ejemplo, menores tasas de uso de rituximab se han reportado en algunos países de ingresos medios, impactando negativamente el pronóstico del LNH). Se requieren estudios que evalúen resultados a largo plazo de linfomas en entornos de recursos limitados y estrategias para cerrar la brecha de tratamiento.
3.7.3 Interacción con otras epidemias locales:
Las personas con VIH en Latinoamérica enfrentan coinfecciones endémicas (tuberculosis, Chagas, HTLV-1) y factores socioeconómicos que pueden modificar el riesgo de cáncer y su manejo. Por ejemplo, la tuberculosis es frecuente en pacientes con VIH avanzado y podría retrasar el diagnóstico de linfoma (síntomas B atribuidos inicialmente a TB) o complicar el tratamiento (hepatotoxicidad durante quimioterapia). No hay mucha información sobre cómo estas comorbilidades propias de la región influyen en la incidencia y mortalidad de los linfomas asociados a VIH. Esta es un área de investigación por explorar en cohortes locales.
3.7.4 Necesidad de modelos adaptados:
Como se discutió, el uso de modelos con variables tiempo-dependientes e incluso multi-estado es deseable para entender la interacción TAR-CD4-linfoma. Sin embargo, pocos estudios latinoamericanos han aplicado estas metodologías.
3.7.5 Evidencia de cohortes vs. ensayos clínicos:
Hasta ahora, la evidencia sobre que la TAR reduce el riesgo de cáncer proviene mayoritariamente de cohortes observacionales. Ensayos clínicos aleatorizados como START (2015) confirmaron que iniciar TAR inmediatamente reduce eventos definitorios de SIDA (incluidos algunos cánceres) en comparación con diferir TAR (6). Sin embargo, START no tuvo suficiente poder para analizar específicamente linfomas por su baja incidencia con TAR temprano. Para afinar guías en poblaciones especiales (por ejemplo, pacientes con VIH >50 años, en quienes la incidencia de cáncer no definitorio aumenta), se necesitarían estudios adicionales. Una brecha particular es entender si determinados fármacos TAR pudieran tener efectos quimiopreventivos específicos (por ejemplo, se ha planteado que los inhibidores de proteasa podrían tener actividad antiproliferativa). Explorar esto en análisis multicéntricos podría orientar la elección de TAR en pacientes con alto riesgo de cáncer (p.ej., con CD4 muy bajo o coinfección oncogénica).
3.7.6 Biología tumoral en VIH:
Gran parte de la literatura asume que los linfomas en VIH se comportan igual que en la población general, solo que más avanzados. Pero faltan estudios biológicos en poblaciones latinoamericanas para caracterizar si existen particularidades moleculares en los linfomas asociados a VIH de la región. Por ejemplo, en Sudáfrica se ha identificado mayor proporción de subtipos plasmablásticos; en Latinoamérica podría haber diferencias en la genética viral (subtipo de EBV, etc.) o en perfiles de mutaciones de linfomas en pacientes VIH. Profundizar en la biología (p. ej., secuenciación de tumores de pacientes de cohortes CCASAnet) es una brecha que, al llenarse, podría abrir paso a terapias dirigidas.
En conclusión, aunque el conocimiento global sobre linfoma y VIH ha avanzado enormemente en 10–15 años – mostrando el impacto beneficioso de la TAR temprana, la importancia del estado inmune y las mejoras en supervivencia – en Latinoamérica persisten desafíos de investigación y atención. Fortalecer las cohortes regionales con metodologías rigurosas, asegurar la universalización de la TAR (todavía heterogénea en algunas áreas) y mejorar el acceso a diagnóstico y tratamiento oncológico son pasos cruciales. Las cohortes como CCASAnet están en posición de aportar datos locales de calidad para guiar políticas. Todavía hay preguntas abiertas, como las estrategias óptimas para prevenir linfomas en pacientes con recuperación inmune incompleta, o la mejor forma de modelar pronóstico incorporando la historia de TAR y CD4. Abordar estas brechas no solo beneficiará a la región, sino que sumará al entendimiento global de esta compleja “asociación” entre VIH y linfoma.
4 Pregunta de investigación
¿En qué medida la instauración universal de la terapia antirretroviral y el estado inmunológico medido por el recuento de linfocitos T CD4 se asocian con la incidencia de linfomas asociados a la infección por VIH y con la supervivencia de los pacientes que desarrollan dichos linfomas?
5 Objetivos
5.1 Objetivo general:
- Evaluar la asociación de la terapia antirretroviral (TAR) y del estado inmunológico de los pacientes (recuento de células T CD4) con los desenlaces en linfomas asociados a la infección por VIH, incluyendo la incidencia de linfoma y la supervivencia.
5.2 Objetivos específicos:
- Cuantificar la incidencia acumulada de linfomas asociados a VIH en la cohorte y comparar según la exposición temprana versus tardía a la TAR.
- Determinar la asociación entre el inicio de la TAR y el riesgo de desarrollo de linfoma asociado a VIH, ajustando por el recuento de CD4 y otros posibles confusores.
- Evaluar la influencia del recuento de linfocitos T CD4 (absoluto y en el tiempo) sobre la evolución clínica y la mortalidad de los pacientes con linfoma, considerando el efecto de la TAR y factores asociados.
6 Metodología
6.1 Diseño del estudio:
Estudio observacional, multicéntrico y retrospectivo de cohortes.
6.2 Población:
Personas que viven con VIH (PLWH) atendidas en centros de América Latina y el Caribe (cohortes de la red CCASAnet). Se incluirán pacientes con diagnóstico confirmado de infección por VIH, mayores de edad al ingreso, con registro del recuento de CD4 y datos sobre terapia antirretroviral disponibles. Cada paciente será seguido desde su ingreso a la cohorte (o desde el diagnóstico de VIH) hasta la ocurrencia del evento de interés (diagnóstico de linfoma o muerte) o hasta su última fecha de seguimiento (censura).
6.3 Exposiciones principales:
- Uso de terapia antirretroviral combinada (TAR). Se definirá TAR como la administración de un régimen antirretroviral de alta eficacia (al menos tres fármacos de diferentes clases). Dado que muchos pacientes inician TAR en distintos momentos durante el seguimiento, el estado de TAR se considerará una variable dependiente del tiempo (es decir, cada individuo contribuye con tiempo “bajo TAR” y “sin TAR” según corresponda). Adicionalmente, se podrá clasificar el tipo de TAR (p. ej., regímenes con inhibidores de integrasa vs. sin integrasa) de acuerdo con la disponibilidad de datos.
- Recuento de linfocitos T CD4, medido en células/mm³. Esta variable inmunológica se analizará tanto en forma continua como categorizada en rangos clínicamente relevantes (por ejemplo, CD4 <200, 200–500, >500). El recuento de CD4 también se considerará como variable dependiente del tiempo para capturar la evolución inmunológica de cada paciente durante el seguimiento (actualizando su valor en intervalos regulares o en puntos clave, p. ej. al diagnóstico de linfoma).
6.4 Desenlaces:
Incidencia de linfoma asociado a la infección por VIH. Se considerará el primer diagnóstico de linfoma (de cualquier tipo, incluyendo LNH o LH) como evento de interés. El tiempo a evento se medirá desde la entrada del paciente en la cohorte hasta la fecha de diagnóstico de linfoma.
Supervivencia global. Se considerará evento la muerte por cualquier causa. Para los análisis de supervivencia tras el linfoma, el tiempo se medirá desde la fecha de diagnóstico del linfoma hasta la fecha de muerte, con censura de quienes estén vivos al final del seguimiento (o perdidos).
6.5 Covariables y control de confusión:
Se recopilarán datos de otras variables demográficas y clínicas potencialmente asociadas tanto a las exposiciones como a los desenlaces, para controlarlas como confusores. Entre ellas se incluyen la edad, el sexo, la carga viral del VIH, la presencia de coinfecciones (p. ej., virus de hepatitis, tuberculosis) u otras comorbilidades al ingreso, y el año calendario de ingreso a la cohorte (para controlar mejoras en la atención con el tiempo). Se examinarán posibles sesgos como el tiempo inmortal (que se mitigará definiendo adecuadamente el inicio de TAR como variable dependiente del tiempo y mediante un enfoque de landmark en el análisis de timing) y la pérdida de seguimiento (censurando a los pacientes perdidos e implementando análisis de sensibilidad si es pertinente). Asimismo, se considerará la posibilidad de estratificar los análisis por centro de atención o país, con el fin de controlar la heterogeneidad entre distintos sitios de la red.
6.6 Análisis estadístico:
Se emplearon métodos de análisis de supervivencia para responder a la
pregunta de investigación. Se construyeron curvas de incidencia
acumulada (Aalen–Johansen) para describir la probabilidad de desarrollar
linfoma a lo largo del tiempo bajo diferentes escenarios, comparando
pacientes con inicio temprano vs. tardío de TAR. El análisis
principal evalúa el efecto del momento de inicio de la TAR
(temprano vs. tardío) mediante un enfoque de landmark
(puntos de referencia a 3, 6 y 12 meses), que evita el sesgo de tiempo
inmortal, con modelos de Cox ponderados por probabilidad inversa según
las características al ingreso y estratificados por sitio. Como
análisis secundario / ilustrativo se evaluó el efecto
de estar en TAR (contraste on/off) con un modelo estructural marginal
(MSM) ponderado por pesos IPTW tiempo-dependientes; este contraste se
reporta como secundario por las limitaciones estructurales de
positividad que se detallan en los resultados. La TAR y el recuento de
CD4 se incorporaron como covariables dependientes del tiempo. Se
estimaron hazard ratios (HR) e intervalos de confianza del 95%. Dado que
la muerte por otras causas compite con la ocurrencia de linfoma, el
análisis de incidencia se complementó con un modelo de riesgos
competitivos de Fine-Gray, reportado junto al hazard causa-específico.
Se realizaron análisis de sensibilidad mediante imputación múltiple
(mice/PMM con reglas de Rubin) de CD4 y carga viral, y variando el
rezago de los marcadores inmunovirológicos. Se aplicaron modelos de Cox
para evaluar predictores de mortalidad global en los pacientes con
linfoma. Todos los análisis se realizaron con un nivel de significación
del 5% en R (R Core Team), usando principalmente los paquetes
data.table, survival, splines y
mice.
7 Datos y definición del desenlace
7.1 Fuente de datos
El análisis se construye directamente sobre las bases de datos crudas
de la cohorte (formato IeDEA-DES, submisión CN110): basic
(datos basales y demografía), follow (seguimiento, muerte,
última fecha viva), art (regímenes y fechas de inicio de
TAR), ce_cancer (eventos oncológicos), lab_cd4
y lab_rna (recuentos de CD4 y carga viral longitudinales).
A partir de estas tablas se deriva un archivo de persona-tiempo mensual
que combina el estado de TAR, los marcadores inmunovirológicos por
último valor observado (LOCF) y el evento de linfoma anclado a su fecha
de diagnóstico. Los pacientes del sitio de Haití se excluyen por
consideraciones de cobertura y comparabilidad de los datos.
7.2 Flujograma de inclusión y exclusión de participantes
Figura. Flujograma de inclusión y exclusión de participantes, desde la cohorte (excluido el sitio de Haití) hasta los participantes con seguimiento analizable. Entre paréntesis, el número de linfomas en cada etapa.
7.3 Definición del desenlace
El desenlace primario es el primer diagnóstico incidente de linfoma
asociado a VIH. Se contabilizan todos los linfomas
confirmados registrados en ce_cancer, incluyendo
tanto los linfomas no Hodgkin (LNH) como los linfomas de Hodgkin (LH).
Un caso se considera incidente cuando la fecha de diagnóstico es
posterior al ingreso a la cohorte (los diagnósticos coincidentes o
anteriores al ingreso se tratan como prevalentes y se excluyen). Para el
análisis del efecto de la TAR se restringe además a los casos post-TAR
(diagnóstico posterior al inicio de la terapia). La cascada de
selección, desde el total de linfomas de la cohorte hasta los casos
analizables, se resume a continuación:
| paso | criterio | N | excluidos |
|---|---|---|---|
| 0 | Linfomas (cohorte) | 220 | NA |
| 1 | Excluir Haiti | 220 | 0 |
| 2 | Con fecha de diagnostico | 220 | 0 |
| 3 | Incidente (fecha) | 173 | 47 |
| 4 | Post-TAR (cancer_d > art_sd) | 130 | 43 |
| 5 | Anclable (dentro del seguimiento) | 130 | 0 |
Figura. Flujograma de selección del desenlace de linfoma, desde el total de la cohorte hasta los casos post-TAR anclables (exclusiones en rojo).
7.4 Clasificación de la TAR y marcadores inmunovirológicos
El estado de TAR se clasifica mes a mes de forma monótona en tres
niveles: sin TAR observada, TAR sin inhibidor de integrasa (INSTI) y TAR
con INSTI. La pertenencia a un régimen con INSTI se determina
tokenizando el régimen registrado en art e identificando
los fármacos de esta clase (dolutegravir, raltegravir, elvitegravir,
bictegravir, cabotegravir, entre otros); una vez que un paciente entra
en un régimen con INSTI, se mantiene clasificado como tal en adelante.
La carga viral indetectable se define a partir de un umbral de supresión
virológica (50 copias/mL), aplicado de manera consistente a los valores
de rna_v. La distribución del tiempo-persona por
clasificación de TAR es:
| art_cat | intervalos | pct |
|---|---|---|
| sin_tar | 185823 | 9.7 |
| art_sin_ini | 1492004 | 77.5 |
| art_con_ini | 247515 | 12.9 |
7.5 Cohorte y estado al ingreso
La cohorte de análisis es esencialmente naïve a TAR al ingreso, lo que simplifica la interpretación temporal: el tiempo sin TAR corresponde al período entre el enrolamiento y un inicio mayoritariamente rápido de la terapia, y no a tratamiento previo no observado.
| naive_y | n | pct |
|---|---|---|
| 0 | 209 | 1 |
| 1 | 20354 | 99 |
8 Resultados
8.1 Distribución de los tipos de linfoma
Bajo la definición que incluye todos los linfomas confirmados, la distribución de tipos en la cohorte y su desglose por etapa de la cascada (incidentes y post-TAR) es la siguiente. Los LNH constituyen la mayoría de los casos y los LH una fracción minoritaria pero clínicamente relevante, en línea con la proporción de ~20% de LH descrita en la literatura de linfomas asociados a VIH en la era TAR.
| cancer_type | registros | pacientes |
|---|---|---|
| NHL | 343 | 327 |
| HODGKIN LYMPHOMA | 77 | 72 |
| etapa | LH | LNH |
|---|---|---|
| incidentes | 32 | 141 |
| post-TAR | 27 | 103 |
8.2 Caracterización clínica por tipo (LNH vs LH)
La caracterización clínica al diagnóstico distingue de forma nítida ambos tipos, reproduciendo el perfil conocido del linfoma asociado a VIH. Los LH se presentan predominantemente en hombres, con carga viral mayoritariamente indetectable al diagnóstico, en pacientes con más tiempo desde el inicio de la TAR y con menor mortalidad; los LNH, en cambio, ocurren con CD4 más bajos, viremia más alta y más temprano respecto al inicio de la terapia, con mayor mortalidad. Este contraste es coherente con la noción de que el LH en VIH surge típicamente en pacientes con el virus controlado e inmunorreconstitución parcial, a diferencia del LNH, más ligado a la inmunosupresión y la viremia.
| metrica | LNH | LH | Total |
|---|---|---|---|
| N | 103 | 27 | 130 |
| pct_masculino | 82.5% | 96.3% | 85.4% |
| edad_med_iqr | 39.0 (33.0-47.0) | 40.0 (30.5-46.5) | 39.0 (33.0-47.0) |
| cd4_dx_med_iqr | 198.0 (120.0-335.0) | 212.0 (165.5-390.0) | 205.5 (134.0-352.0) |
| cd4_dx_pct_menor200 | 50.5% | 44.4% | 49.2% |
| cd4_dx_pct_missing | 5.8% | 0.0% | 4.6% |
| vl_log10_dx_med_iqr | 4.9 (3.2-5.3) | 4.0 (3.0-5.1) | 4.9 (3.1-5.3) |
| vl_dx_pct_indetect | 41.9% | 80.8% | 50.4% |
| vl_dx_pct_missing | 9.7% | 3.7% | 8.5% |
| t_art_dx_med_iqr | 0.9 (0.3-3.2) | 2.5 (1.3-4.1) | 1.2 (0.4-3.7) |
| t_vih_dx_med_iqr | 3.0 (0.8-7.6) | 4.4 (2.8-5.2) | 3.9 (1.0-6.8) |
| pct_mortalidad | 61.2% | 44.4% | 57.7% |
| metrica | valor |
|---|---|
| criterio | solo post-TAR (cancer_d > art_sd) |
| casos_incidentes | 173 |
| denominador_analizado | 130 |
| tipo_LNH | 103 |
| tipo_LH | 27 |
| cd4_dx_disponible | 124 |
| cd4_dx_pct_missing | 4.6 |
| vl_dx_disponible | 119 |
| vl_dx_pct_missing | 8.5 |
8.3 Tabla 1. Características basales por clasificación de TAR
| Característica | Categoría | TAR w/o INI | TAR w/INI | Sin TAR observada |
|---|---|---|---|---|
| N_total | 12.992 (100%) | 6.919 (100%) | 652 (100%) | |
| sex | female | 3.018 (23.2%) | 1.249 (18.1%) | 117 (17.9%) |
| sex | male | 9.974 (76.8%) | 5.670 (81.9%) | 535 (82.1%) |
| edad_cat | 45-59 | 1.610 (12.4%) | 853 (12.3%) | 95 (14.6%) |
| edad_cat | <30 | 5.600 (43.1%) | 3.065 (44.3%) | 283 (43.4%) |
| edad_cat | 30-44 | 5.567 (42.8%) | 2.860 (41.3%) | 257 (39.4%) |
| edad_cat | 60+ | 215 (1.7%) | 141 (2%) | 17 (2.6%) |
| site | brazil | 2.613 (20.1%) | 2.857 (41.3%) | 130 (19.9%) |
| site | chile | 2.865 (22.1%) | 2.815 (40.7%) | 171 (26.2%) |
| site | honduras | 1.057 (8.1%) | 37 (0.5%) | 37 (5.7%) |
| site | mexico | 651 (5%) | 738 (10.7%) | 44 (6.7%) |
| site | peru | 5.341 (41.1%) | 128 (1.8%) | 249 (38.2%) |
| site | argentina | 465 (3.6%) | 344 (5%) | 21 (3.2%) |
| naive_y | 1 | 12.849 (98.9%) | 6.853 (99%) | 652 (100%) |
| naive_y | 0 | 143 (1.1%) | 66 (1%) | NA |
8.4 Incidencia de linfoma
La tasa global de incidencia y su variación por era de enrolamiento se muestran a continuación. La incidencia por persona-tiempo varía de forma apreciable según la era calendario, un patrón que resulta central para la interpretación del análisis principal.
| era | n_pacientes | eventos | persona_anios | tasa_x1000py |
|---|---|---|---|---|
| GLOBAL | 20563 | 173 | 160445 | 1.08 |
| <=2007 | 5750 | 77 | 84779 | 0.91 |
| 2008-2014 | 6464 | 65 | 53256 | 1.22 |
| >=2015 | 8349 | 31 | 22411 | 1.38 |
Figura. Incidencia de linfoma por era de enrolamiento. La variación de la tasa entre eras es la que arrastra la señal aparente del análisis de timing.
8.4.1 Incidencia de linfoma por centro
La distribución de los casos y la tasa por 1.000 personas-año según centro de atención permite identificar la heterogeneidad entre sitios.
| site | eventos | py | tasa_x1000py |
|---|---|---|---|
| chile | 49 | 35353.2 | 1.39 |
| brazil | 44 | 57593.5 | 0.76 |
| peru | 44 | 33507.1 | 1.31 |
| mexico | 23 | 14148.5 | 1.63 |
| argentina | 10 | 8658.2 | 1.15 |
| honduras | 3 | 11184.7 | 0.27 |
8.5 Incidencia acumulada de linfoma
La incidencia acumulada (función de incidencia acumulada de Aalen–Johansen, con la muerte como riesgo competidor) se presenta de forma descriptiva. Estas curvas son descriptivas y no ajustan por confusores; los grupos de TAR se definen a nivel de participante según la clasificación máxima alcanzada durante el seguimiento.
Figura 1. Incidencia acumulada de linfoma según grupo de TAR.
8.5.1 Por era de inicio de TAR
Figura. Incidencia acumulada de linfoma según la era calendario de inicio de la TAR.
8.6 Distribución del tipo de TAR en el tiempo
La composición del tiempo-persona por clasificación de TAR a lo largo del calendario muestra la incorporación progresiva de los inhibidores de integrasa (INSTI) en los años recientes.
Figura. Distribución del tipo de TAR (proporción del tiempo-persona) por año calendario.
8.6.1 Por sitio
Figura. Distribución del tipo de TAR a lo largo del tiempo, por sitio.
8.7 Incidencia de linfoma en el tiempo
Figura. Número de casos de linfoma por año calendario.
8.8 Tasa de incidencia de linfoma en el tiempo
La tasa se estima como casos por 1.000 personas-año: cada intervalo mensual aporta 1/12 de persona-año al año calendario que le corresponde, y cada caso se ubica en el año calendario de su diagnóstico. La suma de personas-año y eventos reproduce la tasa global reportada en la sección de incidencia, lo que valida la estimación.
Figura. Tasa de incidencia de linfoma por 1.000 personas-año, por año calendario.
8.8.1 Por grupo de TAR
| art_cat | eventos | py | tasa_x1000py |
|---|---|---|---|
| Sin TAR | 51 | 15485.25 | 3.29 |
| TAR w/o INI | 112 | 124333.67 | 0.90 |
| TAR w/INI | 10 | 20626.25 | 0.48 |
8.9 Tiempo entre el diagnóstico de VIH y el inicio de la TAR, por sitio
| site | n | mediana_meses | q1 | q3 |
|---|---|---|---|---|
| chile | 5847 | 5.4 | 2.0 | 31.8 |
| peru | 5709 | 3.6 | 1.4 | 17.5 |
| brazil | 5598 | 4.3 | 1.1 | 25.0 |
| mexico | 1433 | 3.8 | 1.6 | 21.0 |
| honduras | 1127 | 1.6 | 0.5 | 14.1 |
| argentina | 827 | 5.4 | 2.0 | 32.0 |
8.10 Conteo de CD4 por período desde el inicio de la TAR
| periodo | n | cd4_mediana | q1 | q3 |
|---|---|---|---|---|
| Pre-TAR | 42839 | 361 | 195 | 541 |
| 0–6 m | 19918 | 323 | 181 | 502 |
| 6–12 m | 16434 | 366 | 225 | 548 |
| 1–2 a | 27302 | 414 | 270 | 597 |
| 2–5 a | 58742 | 478 | 321 | 666 |
| >5 a | 100268 | 563 | 375 | 777 |
Figura. Recuperación del recuento de CD4 por período desde el inicio de la TAR.
8.11 Cambios de tratamiento
| cambios_cat | n_participantes | pct |
|---|---|---|
| 0 | 8279 | 40.3 |
| 1 | 4661 | 22.7 |
| 2 | 3249 | 15.8 |
| 3+ | 4372 | 21.3 |
8.12 Estado del participante
| estado | n_participantes | pct |
|---|---|---|
| Vivo en seguimiento | 13205 | 64.2 |
| Perdido en seguimiento | 5176 | 25.2 |
| Fallecido | 2182 | 10.6 |
8.13 Análisis principal: momento de inicio de la TAR (enfoque de landmark)
El análisis principal compara el inicio temprano vs. tardío de la TAR usando puntos de referencia (landmarks) a 3, 6 y 12 meses, lo que evita el sesgo de tiempo inmortal, con ponderación por las características al ingreso y estratificación por sitio.
| landmark | n_eventos | n_temprano | n_tardio | HR_crudo | HR_ajustado | IC_inf | IC_sup | p |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 3 meses | 121 | 13063 | 5935 | 0.886 | 0.827 | 0.504 | 1.359 | 0.4540 |
| 6 meses | 107 | 13850 | 4524 | 0.699 | 0.582 | 0.326 | 1.039 | 0.0672 |
| 12 meses | 90 | 13931 | 3364 | 0.569 | 0.542 | 0.310 | 0.946 | 0.0311 |
Se observa una aparente señal protectora que crece con el landmark (el HR ajustado disminuye al exigir más tiempo de seguimiento para clasificar a un paciente como de inicio tardío). Sin embargo, el tamaño del grupo de inicio tardío se reduce drásticamente a medida que el landmark se aleja, lo que indica que la tendencia refleja selección más que una relación dosis-respuesta del momento de inicio.
8.13.1 Chequeo de misma época
La prueba decisiva consiste en restringir la comparación a una misma época calendario. Al hacerlo, la señal aparente desaparece (HR ≈ 1), lo que demuestra que el efecto atribuido al momento de inicio es en realidad un efecto de la era calendario: pacientes que inician más tarde pertenecen a épocas anteriores, con una incidencia de linfoma distinta. Este es el hallazgo central del estudio.
| metrica | valor |
|---|---|
| landmark | 6 meses |
| ventana_epoca | 2004-2015 |
| n | 10235 |
| n_eventos | 74 |
| HR | 1 |
| IC_inf | 0.524 |
| IC_sup | 1.91 |
Figura. HR de linfoma para inicio temprano vs. tardío por landmark, y restringido a una misma época. La señal aparente que crece con el landmark se anula dentro de una misma era.
8.13.2 Proyección de potencia
El estudio está sustancialmente subpotenciado para detectar efectos plausibles del momento de inicio. La siguiente proyección (basada en la estructura real de exposición) indica el número de eventos necesarios para alcanzar 80% de potencia ante distintos HR, muy por encima de los eventos disponibles.
| HR_supuesto | potencia_actual_pct | eventos_para_80pct |
|---|---|---|
| 0.6 | 62.4 | 163 |
| 0.7 | 35.5 | 333 |
| 0.8 | 16.7 | 850 |
8.13.3 Sensibilidad por imputación múltiple
Para evaluar el efecto de los datos faltantes en CD4 y carga viral, el análisis de timing se repitió bajo imputación múltiple (mice/PMM con reglas de Rubin). Los estimadores puntuales se mantienen prácticamente idénticos al análisis de caso completo, confirmando su robustez; la significación marginal observada a 12 meses se atenúa bajo imputación, lo que refuerza que dicha señal no es estable.
| escenario | metodo | HR | LI95 | LS95 | FMI | n_eventos |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Landmark 3m | Imputacion multiple (M=5) | 0.763 | 0.436 | 1.335 | 0.106 | 121 |
| Landmark 3m | Imputacion simple (mediana) | 0.827 | 0.504 | 1.359 | NA | 121 |
| Landmark 6m | Imputacion multiple (M=5) | 0.543 | 0.284 | 1.038 | 0.159 | 107 |
| Landmark 6m | Imputacion simple (mediana) | 0.582 | 0.326 | 1.039 | NA | 107 |
| Landmark 12m | Imputacion multiple (M=5) | 0.466 | 0.210 | 1.032 | 0.341 | 90 |
| Landmark 12m | Imputacion simple (mediana) | 0.542 | 0.310 | 0.946 | NA | 90 |
| Misma época (2004-2015) | Imputacion multiple (M=5) | 0.882 | 0.429 | 1.813 | 0.216 | 74 |
| Misma época (2004-2015) | Imputacion simple (mediana) | 1.000 | 0.524 | 1.910 | NA | 74 |
8.13.4 Riesgos competitivos (muerte como competidor)
Dado que la muerte por otras causas compite con el diagnóstico de linfoma, se estimó la incidencia acumulada (CIF de Aalen–Johansen) de linfoma y de muerte, y el HR de iniciar temprano mediante un modelo de subdistribución de Fine–Gray (sHR) junto al hazard causa-específico (csHR). La incidencia acumulada de muerte supera ampliamente a la de linfoma, evidenciando que la muerte es el desenlace competidor dominante en esta población. El sHR y el csHR resultan casi idénticos, lo que indica que tener en cuenta la muerte como riesgo competidor no distorsiona la estimación del efecto del timing.
| grupo | horizonte_meses | CIF_linfoma_pct | CIF_muerte_pct |
|---|---|---|---|
| global | 12 | 0.197 | 1.418 |
| global | 36 | 0.383 | 3.474 |
| global | 60 | 0.499 | 5.397 |
| early_f=tardio | 12 | 0.298 | 0.754 |
| early_f=tardio | 36 | 0.584 | 2.622 |
| early_f=tardio | 60 | 0.716 | 4.835 |
| early_f=temprano | 12 | 0.170 | 1.594 |
| early_f=temprano | 36 | 0.329 | 3.703 |
| early_f=temprano | 60 | 0.440 | 5.540 |
| modelo | HR | LI95 | LS95 | p | n_linfoma | n_muerte |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Fine-Gray (subdistribucion, sHR) | 0.577 | 0.324 | 1.027 | 0.0616 | 107 | 1702 |
| Causa-especifico (csHR) | 0.582 | 0.326 | 1.039 | 0.0672 | 107 | 1702 |
Figura. Incidencia acumulada (CIF) de linfoma y de muerte. La muerte domina ampliamente como desenlace competidor.
8.13.5 Control en el marco de timing (temprano → muerte)
Como verificación de la maquinaria analítica se examinó el desenlace de mortalidad en el mismo marco de landmark. En estos datos observacionales, el inicio temprano está confundido por indicación —quienes inician temprano en una misma era tienden a ser los pacientes más graves—, de modo que el contraste temprano vs. tardío no recupera de forma limpia el beneficio conocido de la TAR sobre la supervivencia. Esta limitación, lejos de invalidar el análisis, subraya por qué el hallazgo robusto del estudio es de naturaleza negativa y bien fundamentada: en una cohorte observacional subpotenciada y con fuerte confusión por era e indicación, no es posible sostener una afirmación causal sobre el momento de inicio de la TAR y el riesgo de linfoma.
| landmark | n_muertes | HR | IC_inf | IC_sup | p |
|---|---|---|---|---|---|
| 3 meses | 1814 | 1.056 | 0.934 | 1.193 | 0.3830 |
| 6 meses | 1702 | 1.144 | 1.000 | 1.308 | 0.0493 |
| 12 meses | 1563 | 1.075 | 0.929 | 1.244 | 0.3330 |
8.14 Análisis secundario: estar en TAR (contraste on/off)
Como análisis secundario e ilustrativo se evaluó el efecto de estar en TAR (on/off) sobre el riesgo de linfoma mediante un modelo estructural marginal de Cox ponderado por pesos IPTW tiempo-dependientes. En esta cohorte prácticamente todos los pacientes terminan iniciando TAR, por lo que el contraste “con vs. sin” presenta violaciones estructurales de positividad: no existe un grupo sostenido de “nunca tratados” con quien comparar. Por ello este contraste se reporta como secundario.
8.14.1 Pesos IPTW y positividad
| metrica | valor |
|---|---|
| enfoque | cART on/off (pesos de iniciación, covariables rezagadas) |
| media_sw | 1 |
| sd_sw | 0.6218 |
| sw_p01 | 0.144 |
| sw_p50 | 0.877 |
| sw_p95 | 2.051 |
| sw_p99 | 4.018 |
| sw_max | 4.018 |
| ESS_filas | 1388553.1 |
| ESS_pct | 72.12 |
| reescalado_media1 | TRUE |
| trunc_inf | 0.01 |
| trunc_sup | 0.99 |
| cuantil | prob_iniciar |
|---|---|
| 0.1% | 0.00274 |
| 1% | 0.00434 |
| 5% | 0.00777 |
| 50% | 0.03718 |
| 95% | 0.43604 |
| 99% | 0.74850 |
8.14.2 Balance (diferencias de medias estandarizadas, SMD)
| confusor | SMD_pre | SMD_post |
|---|---|---|
| CD4 (rezagado) | 0.707 | 0.117 |
| Carga viral log10 (rezag.) | -0.465 | -0.159 |
| VL indetectable (rezag.) | 0.042 | 0.027 |
| Edad | -0.171 | -0.211 |
8.14.3 MSM de Cox ponderado y E-value
El HR de estar en TAR sobre el riesgo de linfoma es esencialmente nulo y estable a través de las ventanas de blanqueo (landmark), como cabe esperar de un contraste estructuralmente degenerado.
| analisis | HR | LI95 | LS95 | p |
|---|---|---|---|---|
| Landmark 0 meses | 0.975 | 0.516 | 1.841 | 0.937 |
| Landmark 1 meses | 1.123 | 0.547 | 2.306 | 0.752 |
| Landmark 3 meses | 0.960 | 0.375 | 2.459 | 0.932 |
| cART -> muerte (control positivo) | 2.630 | 1.896 | 3.648 | 0.000 |
| metrica | valor |
|---|---|
| HR_onoff | 1.123 |
| IC95 | 0.547-2.306 |
| E_value_punto | 1.49 |
| E_value_IC | 1 |
Figura. HR de estar en TAR (on/off) por landmark y chequeo sobre mortalidad. El efecto sobre el linfoma es esencialmente nulo y estable.
8.14.4 Sensibilidad al rezago de CD4/VL
Para abordar la posible causalidad inversa (un linfoma subclínico que reduce el CD4 y motiva intensificar la TAR), el HR on/off se recalculó variando el rezago de CD4/VL. El estimador permanece plano e insensible al rezago, consistente con un contraste estructuralmente degenerado en el que no hay un efecto separable que recuperar.
| lag_meses | HR | LI95 | LS95 | p | ESS_pct | media_sw |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 1.123 | 0.547 | 2.306 | 0.752 | 72.1 | 1 |
| 3 | 1.105 | 0.484 | 2.527 | 0.812 | 67.1 | 1 |
| 6 | 1.085 | 0.476 | 2.475 | 0.846 | 67.1 | 1 |
| 12 | 1.108 | 0.477 | 2.571 | 0.811 | 65.7 | 1 |
8.14.5 Supuestos y valoración del enfoque
El MSM ponderado por IPTW proporciona estimadores con interpretación causal bajo los siguientes supuestos principales:
- No confusión no medida: todos los factores que influyen simultáneamente en la elección del tratamiento (TAR y momento de inicio) y en el riesgo de linfoma están medidos y correctamente incluidos en los modelos de tratamiento (denominador).
- Positividad: para cada combinación relevante de covariables clínicas, existe una probabilidad no nula de recibir cada una de las estrategias de TAR que se desea comparar.
- Correcta especificación de los modelos: los modelos de tratamiento y el modelo de Cox capturan adecuadamente la relación entre covariables, tratamiento y desenlace (incluyendo posibles no linealidades).
- Consistencia: el riesgo observado bajo la categoría de TAR recibida corresponde al riesgo que tendría el paciente si esa estrategia se asignara como parte del “régimen” en estudio.
- Censura independiente condicional: la pérdida de seguimiento y otras formas de censura son independientes del riesgo futuro de linfoma una vez condicionamos en las covariables y el historial incluidos en el análisis.
En conjunto, este enfoque metodológico es idóneo para la pregunta de investigación planteada, porque: (i) respeta la naturaleza longitudinal de la cohorte y la evolución de CD4 y VL, (ii) aborda explícitamente la confusión dependiente del tiempo generada por estos marcadores inmunovirológicos, y (iii) permite cuantificar cómo cambia el riesgo de linfoma al comparar diferentes estrategias de TAR. Como en todo estudio observacional complejo, la validez de las conclusiones depende de la calidad y completitud de los datos y de la plausibilidad de los supuestos (especialmente la ausencia de confusión no medida y la positividad). En esta cohorte, el supuesto de positividad es el que limita de forma determinante el contraste on/off, razón por la cual el análisis de timing con enfoque de landmark constituye el eje principal del trabajo.
8.15 Mortalidad post-diagnóstico
La mortalidad registrada tras el diagnóstico de linfoma difiere por tipo: es mayor en los LNH que en los LH, en concordancia con el perfil clínico descrito (los LNH ocurren con mayor inmunosupresión y viremia, y tienen peor pronóstico relativo). El número de eventos disponible limita el modelado detallado de la supervivencia post-diagnóstico, por lo que esta sección se reporta de forma descriptiva; los porcentajes por tipo se presentan en la tabla de caracterización clínica de la sección correspondiente.
9 Discusión
Este estudio evaluó la asociación entre la terapia antirretroviral y el riesgo de linfoma asociado a VIH en una cohorte multicéntrica latinoamericana, con el momento de inicio de la TAR (temprano vs. tardío) como estimando principal y el contraste de estar en TAR (on/off) como análisis secundario.
El hallazgo central es que la aparente señal protectora del inicio temprano de la TAR —que se intensifica al alargar el punto de referencia del análisis— se desvanece por completo cuando la comparación se restringe a una misma época calendario. Esto indica que lo que a primera vista parece un efecto del momento de inicio del tratamiento es, en realidad, un efecto de la era calendario: los pacientes que inician la TAR más tardíamente pertenecen mayoritariamente a períodos anteriores, en los que la incidencia de linfoma, las prácticas diagnósticas y los regímenes disponibles diferían. La incidencia de linfoma observada, que varía de forma apreciable según la era de enrolamiento, es coherente con esta interpretación. El análisis de sensibilidad por imputación múltiple confirma la robustez de los estimadores puntuales y muestra que la única señal marginalmente significativa (a 12 meses) no es estable, reforzando la conclusión de que no existe evidencia de un efecto del momento de inicio sobre el riesgo de linfoma una vez controlada la era.
El contraste secundario de estar en TAR (on/off) es esencialmente nulo y estable a través de las ventanas de blanqueo y de los rezagos de CD4/VL. Este resultado debe interpretarse a la luz de una limitación estructural: en esta cohorte prácticamente todos los pacientes inician TAR, por lo que no existe un grupo sostenido de comparación “sin tratamiento” y el supuesto de positividad se viola de manera intrínseca. En consecuencia, el contraste on/off no es el marco adecuado para estimar el efecto de la TAR sobre el linfoma en estos datos, y se reporta únicamente con fines ilustrativos.
El análisis de riesgos competitivos muestra que la muerte es el desenlace competidor dominante, con una incidencia acumulada muy superior a la del linfoma, y que tenerla en cuenta no altera la estimación del efecto del timing (el hazard de subdistribución y el causa-específico son prácticamente idénticos). La caracterización clínica por tipo de linfoma reproduce de forma nítida el perfil conocido: los linfomas de Hodgkin se presentan predominantemente en hombres, con carga viral mayoritariamente indetectable al diagnóstico, más tiempo desde el inicio de la TAR y menor mortalidad, mientras que los linfomas no Hodgkin ocurren con mayor inmunosupresión, mayor viremia y peor pronóstico. Esta coherencia clínica respalda la inclusión de ambos tipos de linfoma en la definición del desenlace.
La principal limitación del estudio es la potencia estadística: con la cantidad de eventos disponible, el estudio está lejos de poder detectar efectos del momento de inicio de la TAR de magnitud plausible, como muestra la proyección de potencia. A ello se suma la confusión por era calendario —que explica la señal aparente del análisis de timing— y la confusión por indicación, por la cual quienes inician la TAR de forma más temprana dentro de una misma era tienden a ser pacientes más graves. Estas limitaciones, propias de un diseño observacional, hacen que el resultado más sólido del trabajo sea de naturaleza negativa y bien fundamentada: en esta cohorte no es posible sostener una afirmación causal sobre el momento de inicio de la TAR y el riesgo de linfoma. Como fortalezas, el estudio emplea un enfoque de landmark que evita el sesgo de tiempo inmortal, ponderación por características al ingreso, estratificación por sitio, y un conjunto de análisis de sensibilidad (imputación múltiple, riesgos competitivos, variación del rezago) que convergen en la misma conclusión.
10 Trabajo futuro
Para fortalecer la validez de las conclusiones, se plantean como agenda: (i) una emulación explícita de un ensayo objetivo (target trial) para el momento de inicio de la TAR, con definición formal de estrategias sostenidas, time-zero limpio y elegibilidad; (ii) el enriquecimiento de los confusores tiempo-dependientes (nadir y pendiente de CD4, tiempo desde el diagnóstico de VIH, eventos definitorios de SIDA); (iii) el uso de la escala “tiempo desde diagnóstico de VIH” como complemento de “tiempo desde enrolamiento”, para separar el efecto del fármaco del adelanto o atraso diagnóstico propio de cada era; y (iv) la incorporación de datos adicionales que aumenten el número de eventos, dado que la limitación de potencia es el principal obstáculo para una inferencia causal robusta en esta pregunta.