1 Resumen

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia a un riesgo significativamente elevado de linfomas, el cual ha sido modulado por la terapia antirretroviral de gran actividad (TAR). En la era pre-TAR, los linfomas no Hodgkin agresivos fueron enfermedades definitorias de SIDA con una incidencia muy superior a la de la población general. La introducción de la TAR combinada redujo drásticamente la incidencia de estos linfomas y mejoró la supervivencia de los pacientes, aunque el riesgo relativo frente a individuos sin VIH sigue siendo elevado. Por otro lado, los patrones epidemiológicos del linfoma de Hodgkin asociado a VIH difieren, ya que su incidencia no ha disminuido con la TAR y suele presentarse en pacientes con inmunosupresión moderada. Este documento revisa la literatura sobre la interrelación entre VIH, inmunosupresión (recuento de CD4), TAR y linfomas, y propone una investigación para evaluar cómo la TAR universal y el estado inmunológico influyen en la incidencia y desenlaces de los linfomas asociados a VIH en América Latina.

Palabras clave: VIH; linfoma; terapia antirretroviral; recuento CD4; epidemiología

2 Introducción

Los pacientes con infección por VIH presentan un riesgo elevado de desarrollar linfomas debido a la inmunosupresión. Antes de la TAR efectiva, la incidencia de linfomas no Hodgkin (LNH) en personas con VIH era extremadamente alta (25–150 veces mayor que en la población general) y estos linfomas constituían una causa principal de morbilidad y mortalidad asociada a VIH (1). La introducción de la TAR combinada a mediados de los años 1990 produjo una reducción drástica en la incidencia de cánceres definitorios de SIDA, incluyendo LNH y sarcoma de Kaposi (1). Por ejemplo, estudios de cohortes han observado disminuciones ~40% en la incidencia de LNH al comparar períodos pre- y post-TAR, junto con descensos marcados en la tasa de cánceres definitorios de SIDA a nivel poblacional (1). En la era TAR moderna, la incidencia de LNH ha seguido descendiendo gradualmente, aunque permanece significativamente más alta que en la población general (riesgo relativo todavía ~10–20 veces) (2). En contraste, el linfoma de Hodgkin (LH) muestra una epidemiología distinta en el contexto del VIH. Si bien la infección por VIH conlleva un riesgo ~8–11 veces mayor de LH respecto a individuos VIH-negativos, este tumor no se considera definitorio de SIDA y su incidencia no ha disminuido de forma significativa en la era TAR (1). De hecho, la proporción de LH ha aumentado entre los linfomas en pacientes VIH a medida que disminuyen los LNH asociados a SIDA, representando actualmente ~20–25% de los casos de linfoma en esta población (3). Estas diferencias se explican porque el LH tiende a ocurrir con conteos de CD4 más altos (inmunosupresión moderada) y es menos dependiente de la inmunodeficiencia profunda que el LNH, por lo que la TAR ofrece menos efecto protector en LH. En América Latina y el Caribe, la carga de enfermedad por linfomas asociados a VIH refleja tanto las mejoras logradas con TAR como los desafíos restantes. Tras la expansión del acceso a TAR en la región durante los 2000, se ha documentado una caída en las tasas de LNH asociadas a SIDA, aunque menos pronunciada que en países de altos ingresos. La incidencia de LNH permanece elevada en entornos donde la TAR se inicia tardíamente o la supresión viral en la población es subóptima. Un estudio mexicano reciente destacó que la incidencia de LNH no ha disminuido sustancialmente en países de ingresos bajos y medianos debido a diagnósticos tardíos de VIH y eventos de SIDA que aún ocurren en la era TAR (4). En la cohorte latinoamericana CCASAnet, ~72% de los casos de cáncer en personas con VIH siguen siendo cánceres definitorios de SIDA (como LNH o sarcoma de Kaposi), con una mediana de CD4 al momento del diagnóstico de cáncer por debajo de 100 células/µL (5). Esto sugiere que muchos pacientes en Latinoamérica aún desarrollan cáncer en estado de inmunosupresión avanzada. No obstante, con la adopción de la estrategia de inicio universal de TAR desde 2015 (recomendada por la OMS) (6), es esperable que las tendencias epidemiológicas locales sigan la dirección global: disminución de los LNH y aumento relativo de neoplasias no definitorias de SIDA (incluyendo LH) a medida que mejora la supervivencia de las personas con VIH.

3 Revisión de la literatura

3.1 Contexto clínico y epidemiológico (pre- y post-TAR)

Los linfomas, en especial los linfomas no Hodgkin (LNH) de estirpe B agresiva, fueron enfermedades definitorias de SIDA desde los inicios de la epidemia. Antes de la terapia antirretroviral (TAR) efectiva, la incidencia de LNH en personas con VIH era extremadamente alta (25 a 150 veces mayor que en la población general) y representaban una causa principal de morbilidad y mortalidad asociada a VIH. La introducción de la TAR combinada a mediados de los 90 produjo una reducción drástica en la incidencia de cánceres definitorios de SIDA, incluyendo LNH y sarcoma de Kaposi. Por ejemplo, en una gran cohorte internacional se observó ~42% de disminución en la incidencia de LNH al comparar el período 1992–1996 (pre-TAR) con 1997–1999 (post-TAR), atribuida al inicio generalizado de TAR. En EE.UU., el número anual de cánceres definitorios de SIDA cayó >3 veces entre 1991–1995 y 2001–2005. En la era TAR moderna, la tasa de LNH en personas con VIH ha seguido descendiendo gradualmente, aunque permanece elevada en comparación con la población general (riesgo relativo ~10-20 veces). En contraste, el linfoma de Hodgkin (LH) muestra una epidemiología distinta. Si bien el VIH aumenta ~8–11 veces el riesgo de LH respecto a individuos VIH-negativos, este tumor no se consideró definitorio de SIDA y su incidencia no ha disminuido significativamente en la era TAR. De hecho, estudios poblacionales indican que la incidencia de LH en personas con VIH se ha mantenido estable (o incluso relativamente aumentada en proporción) pese al amplio uso de TAR. Se postula que el LH está menos ligado a la inmunosupresión profunda que el LNH, ocurriendo a conteos de CD4 más altos, por lo que el efecto protector de la TAR sería menor en LH. Esto explica que, actualmente, mientras la TAR previene alrededor de dos tercios de los cánceres en personas con VIH, no ha logrado reducir significativamente la incidencia de LH asociado a VIH. Consecuentemente, en cohortes modernas el LH representa una fracción cada vez mayor de los linfomas en VIH (p.ej., 20–25% de los linfomas asociados a VIH) a medida que disminuyen los LNH definitorios de SIDA. En América Latina y el Caribe, la carga de linfomas asociados a VIH refleja tanto las mejoras con TAR como desafíos pendientes. Tras la expansión del TAR en la región en los 2000s, se ha documentado una caída en las tasas de LNH asociado a SIDA, aunque menos pronunciada que en países de altos ingresos. La incidencia de LNH permanece elevada en entornos donde la TAR llega tarde o la supresión viral poblacional es subóptima. Un estudio mexicano reciente destaca que la incidencia de LNH no ha disminuido sustancialmente en países de ingresos bajos/medianos, debido a que aún ocurren diagnósticos tardíos de VIH y eventos SIDA en la era TAR. En la cohorte regional CCASAnet (Caribbean, Central and South America Network), ~72% de los casos de cáncer en personas con VIH siguen siendo cánceres definitorios de SIDA (como LNH, Kaposi), con medianas de CD4 al diagnóstico oncológico por debajo de 100 células/µL. Esto sugiere que muchos pacientes en Latinoamérica aún llegan al diagnóstico de cáncer con inmunosupresión avanzada. No obstante, con la ampliación de TAR universal desde 2015 (OMS) es esperable que las tendencias epidemiológicas locales sigan la dirección global: descenso de LNH y aumento relativo de neoplasias no definitorias (incluyendo LH) conforme mejore la supervivencia de las personas con VIH.

3.2 Mecanismos biológicos: VIH, inmunidad (CD4) y linfomagénesis

La patogénesis de los linfomas en infección por VIH es multifactorial, involucrando inmunosupresión celular, replicación viral activa y coinfecciones oncogénicas. La infección por VIH conduce a una depleción progresiva de linfocitos CD4+ T, pieza clave en la vigilancia inmunológica frente a células B anómalas e infecciones como el virus de Epstein-Barr (EBV). Un conteo de CD4 muy bajo (<200, especialmente <100 células/µL) se asocia con pérdida de control sobre proliferaciones EBV-positivas, lo que favorece linfomas agresivos EBV-dependientes (por ejemplo, casi 100% de los linfomas primarios de SNC en VIH presentan células B EBV+ y ocurren con CD4 <50) (7). La profunda inmunodeficiencia permite la expansión clonal maligna de células que, en inmunocompetentes, serían eliminadas por vigilancia inmune. Por otra parte, la replicación persistente del VIH (viremia elevada) contribuye a la linfomagénesis mediante estimulación antigénica crónica y activación inmune generalizada. El virus del VIH, a pesar de no infectar directamente a los linfocitos B, genera un microambiente proinflamatorio con liberación de citocinas (IL-6, IL-10) y estimula indirectamente la hiperactividad policlonal de células B. Este estado de activación inmune crónica aumenta el riesgo de errores genéticos en la proliferación de células B, facilitando transformaciones malignas. Evidencia epidemiológica reciente apoya el rol independiente tanto de la inmunosupresión como de la viremia: en un gran estudio multicéntrico, un CD4 reciente muy bajo (<50 vs ≥500) se asoció a HR ~3.2 para desarrollar LNH, mientras que una carga viral elevada sostenida (≥100 mil copias/mL vs supresión ≤500 copias) se asoció a HR ~9.6, ambos factores de riesgo actuando de forma independiente (2). Esto sugiere que la combinación de carga viral alta e inmunidad deprimida sin TAR crea un “caldo de cultivo” propicio para linfomas. Además, existen coinfecciones oncogénicas sinérgicas en pacientes con VIH: el EBV está implicado en la mayoría de linfomas cerebrales primarios y en un alto porcentaje de LNH sistémicos y LH en VIH, el HHV-8 en linfoma de efusión primaria (PEL) y enfermedad de Castleman, y el virus linfotrópico T humano (HTLV-1) en raros linfomas de células T. La inmunodeficiencia facilita la reactivación descontrolada de estos virus oncogénicos, acelerando la génesis tumoral. Por ejemplo, el LH en individuos VIH con frecuencia muestra células de Reed-Sternberg infectadas por EBV (expresando antígenos virales) (7). El VIH per se podría tener efectos linfomagénicos directos más allá de la inmunosupresión: se ha planteado que proteínas virales (como Tat, Nef) y productos de células infectadas contribuyen a la disregulación del crecimiento de linfocitos B, aunque este mecanismo todavía se investiga. En resumen, bajos CD4 y alta viremia actúan de manera complementaria: la primera permite que las células transformadas escapen al sistema inmune, y la segunda promueve un entorno inflamatorio y proliferativo que incrementa la probabilidad de transformación maligna.

3.3 Efecto de la terapia antirretroviral (TAR) en incidencia y supervivencia

La introducción de la TAR combinada (cART) revolucionó el pronóstico de las personas con VIH, reduciendo drásticamente la incidencia de linfomas asociados a SIDA y mejorando la supervivencia. El inicio temprano de TAR – idealmente en todos los pacientes independientemente del conteo CD4 (estrategia de “inicio universal” recomendada por la OMS desde 2015) – se asocia a menor riesgo oncológico (6). Evidencia de cohortes muestra que comenzar TAR de forma precoz y sostenida disminuye la probabilidad de desarrollar LNH, al prevenir la inmunosupresión prolongada y suprimir la replicación viral. Por el contrario, retrasar el tratamiento permite acumulación de daño inmunológico: en la era pre-cART quienes postergaban TAR hasta CD4 <200 tenían incidencias muy altas de LNH. Incluso interrupciones breves de TAR o falta de adherencia se han vinculado a repuntes de viremia y caídas de CD4 que elevan el riesgo de linfoma. En palabras de un resumen reciente, “incluso interrupciones limitadas de TAR pueden llevar a nadirs de CD4 y viremia, incrementando el riesgo de linfoma” (3). Un gran estudio norteamericano cuantificó este efecto: cada período acumulado de 3 años con carga viral ≥100 mil copias aumenta marcadamente el riesgo de LNH (HR ~7–10), enfatizando la importancia de TAR sostenida sin fracaso virológico. Además de reducir la incidencia, la TAR ha mejorado la supervivencia de pacientes que desarrollan linfoma. Antes de cART, el pronóstico de linfomas en VIH era pobre; pero con TAR, la supervivencia se ha acercado a la de la población general en algunos subtipos. Por ejemplo, en linfoma de Hodgkin, el uso concomitante de TAR durante la quimioterapia se asocia a reducciones notables en mortalidad: una cohorte multicéntrica observó supervivencia global a 2 años de 74% en pacientes con LH que recibían TAR (junto con quimioterapia ABVD), comparada con solo 30% en aquellos que no recibían TAR. En series modernas de LH clásico, la sobrevida a 5 años alcanza ~88–90% con TAR más quimioterapia estándar, resultados ya comparables a los de pacientes VIH-negativos. De hecho, se ha confirmado que pacientes con LH/VIH tratados con regímenes convencionales (p.ej. ABVD) logran desenlaces similares a población no infectada cuando mantienen control virológico con TAR. En LNH agresivos (p.ej. difuso de células B grande, Burkitt), la TAR también permite aplicar terapias oncológicas plenas (inmunoquimioterapia con rituximab-CHOP, esquemas intensivos, trasplantes autólogos) con mayor seguridad, reduciendo infecciones oportunistas y mejorando la tolerancia. Diversos estudios han reportado que pacientes con LNH en la era TAR alcanzan supervivencias significativamente mayores que en la era pre-TAR, aunque aún por debajo de pacientes VIH-negativos equivalentes. Esto se atribuye a que, pese al control del VIH, factores como el diagnóstico oncológico tardío, comorbilidades (hepatitis, tuberculosis) y limitaciones en el acceso a tratamiento del cáncer pueden influir en los desenlaces. Un aspecto crítico es cuándo iniciar TAR en pacientes que debutan con un linfoma. La evidencia actual apoya fuertemente iniciar TAR lo antes posible, incluso simultáneamente con la quimioterapia, siempre que se puedan manejar las interacciones fármaco-fármaco. El inicio inmediato mejora la recuperación inmunológica y reduce el riesgo de infecciones durante el tratamiento oncológico. Las guías (NIH, EACS) recomiendan no demorar TAR, excepto quizás en linfomas muy agresivos donde primero se controle la neoplasia; pero en general, TAR y quimioterapia deben ir de la mano. Se ha observado que pacientes con linfoma que no reciben TAR concomitante tienen mortalidad marcadamente mayor. Respecto a clases de fármacos antirretrovirales, no hay evidencia concluyente de que una clase particular (ej. inhibidores de proteasa vs. inhibidores de integrasa vs. NNRTI) sea superior en reducir riesgo de cáncer, más allá de su efectividad para lograr supresión viral. Lo fundamental es mantener la carga viral indetectable y evitar inmunosupresión avanzada. Dicho esto, las terapias modernas con inhibidores de integrasa inducen descensos virales más rápidos y aumentos de CD4 más pronunciados, lo cual teóricamente podría acortar el tiempo de riesgo elevado. Algunos estudios iniciales sugerían que regímenes con inhibidores de proteasa podrían asociarse a menor incidencia de sarcoma de Kaposi (por efectos antiangiogénicos) o linfoma, pero resultados mixtos impiden una conclusión firme. En la práctica, cualquier TAR altamente activa que asegure adherencia y supresión sostenida es apropiada para minimizar el riesgo de malignidad. Es importante también considerar las interacciones: por ejemplo, rituximab y algunos quimioterápicos pueden interactuar con inhibidores de proteasa o con cobicistat; por ello a veces se prefiere ajustar el régimen (p. ej., usar un inhibidor de integrasa como dolutegravir). Sin embargo, estos manejos apuntan a tolerabilidad más que a diferencias en eficacia antitumoral. Un fenómeno observado es el “efecto IRIS” (síndrome inflamatorio de reconstitución) en linfomas, especialmente LH. Al restaurar la respuesta inmune con TAR, puede manifestarse un linfoma previamente subclínico. Estudios reportan que el riesgo de linfoma de Hodgkin aumenta transitoriamente en los primeros 3–6 meses tras iniciar TAR (posiblemente por reconstitución que permite montar respuesta inflamatoria contra el tumor, revelándolo clínicamente). Afortunadamente, este aumento temprano es compensado por una reducción del riesgo a largo plazo en pacientes que mantienen ≥6 meses de TAR eficaz. En conjunto, los beneficios de la TAR temprana superan con creces este pequeño riesgo inicial. El mensaje central es que la TAR universal y continua es una intervención clave para prevenir linfomas asociados a VIH: reduce la incidencia de LNH al evitar inmunodeficiencia severa y probablemente disminuye la mortalidad de quienes desarrollan cualquier linfoma, al permitir tratamientos óptimos y reconstitución inmune más rápida.

3.4 Rol del estado inmune (CD4): nivel al diagnóstico y evolución temporal

El recuento de CD4 es la principal medida de estado inmune en VIH y se correlaciona fuertemente con el riesgo de linfoma y su pronóstico. Conteos de CD4 muy bajos predisponen a linfomas agresivos y a presentaciones avanzadas. En cohortes históricas pre-TAR, más de la mitad de pacientes con LNH presentaban CD4 <100 células/µL al momento del diagnóstico oncológico. En la era TAR, aún vemos cifras alarmantes en países de ingresos medios: en un estudio en México (2010–2017), 68% de los pacientes con linfoma tenían CD4 <200 al diagnóstico del cáncer, y 25% presentaron simultáneamente una infección oportunista (indicando SIDA avanzado) (4). En CCASAnet (Latinoamérica), la mediana de CD4 al diagnóstico de cáncer fue ~89 células/µL, evidenciando que la mayoría llegaba con inmunosupresión severa. Estos datos reflejan que el linfoma a menudo es la primera manifestación del VIH no tratado o avanzado: en ~50% de casos, el diagnóstico de VIH/SIDA se realiza concomitante al diagnóstico del linfoma. El valor de CD4 en el momento del cáncer se asocia a la evolución clínica. En LNH, un CD4 muy bajo se vincula a mayor carga tumoral y más complicaciones infecciosas durante el tratamiento. Sin embargo, una vez establecido el linfoma, el pronóstico depende más de factores propios del tumor (IPI, subtipo) y de la respuesta a quimioterapia que del CD4 en sí. De hecho, en el estudio mexicano el IPI alto y el subtipo de linfoma (p. ej. plasmablástico) fueron predictores independientes de mortalidad, mientras que el CD4 basal no retuvo significación al ajustar por esos factores (4). No obstante, el CD4 bajo contribuye indirectamente a peor pronóstico al asociarse con coinfecciones y menor tolerancia a terapia intensiva. En contraste, en linfoma de Hodgkin, varios estudios no encuentran asociación fuerte entre CD4 en diagnóstico y supervivencia una vez en TAR, probablemente porque incluso pacientes con inmunidad moderada pueden desarrollar LH y responder bien a tratamiento. Más allá del valor absoluto en diagnóstico, la trayectoria temporal de CD4 es relevante. Estudios recientes incorporan el CD4 como variable tiempo-dependiente (actualizada regularmente) para modelar riesgo de cáncer. Por ejemplo, en la cohorte NA-ACCORD se usó el CD4 “reciente” (lag 6 meses) como predictor: pacientes con CD4 <50 de forma persistente tuvieron HR ~3 veces mayor de LNH vs quienes mantenían CD4 ≥500 (2). Esto subraya la importancia de recuperar y mantener CD4 altos en el tiempo. El riesgo no depende solo del nadir histórico, sino del nivel actual de defensa inmune: alguien con nadir bajo pero recuperado a >500 con TAR probablemente ha mitigado gran parte del riesgo. En cambio, individuos con CD4 oscilante o que no sube (>200) pese a TAR (malos respondedores inmunológicos) podrían conservar riesgo elevado de neoplasias. Existen umbrales clínicos útiles. CD4 <200 células/µL suele considerarse el punto a partir del cual el riesgo de LNH (especialmente cerebral o diseminado) se dispara significativamente (7). Mucho más dramático, CD4 <50 conlleva altísimo riesgo de linfomas del SNC: en un análisis, tener CD4 en ese rango multiplicó por >400 el riesgo de linfoma cerebral vs CD4 ≥500 (indicando que prácticamente todos los casos ocurrieron en individuos con severa inmunosupresión). Por otro lado, mantener CD4 >500 parece conferir un riesgo cercano al de la población general para la mayoría de linfomas. Este es uno de los argumentos para inicio temprano de TAR: prevenir que el CD4 caiga por debajo de esos umbrales críticos. En LH asociado a VIH, como se mencionó, los CD4 suelen ser más altos que en LNH. Series retrospectivas reportaban medianas de CD4 ~150–300 células/µL en pacientes con LH/VIH, valores mucho mayores que en LNH de estirpe B difusa (donde a menudo <100). Esto refuerza la noción de que el LH puede aparecer en fases de inmunosupresión leve-moderada, e incluso en pacientes con buen control virológico (aunque rara vez con CD4 totalmente normal). Algunos investigadores plantean un “efecto umbral”: niveles moderados de CD4 pueden paradójicamente permitir suficiente respuesta inmune inflamatoria para favorecer la proliferación de células de Reed-Sternberg asociada a EBV, explicando la incidencia sostenida de LH en pacientes en TAR. En la práctica clínica y analítica, monitorizar el CD4 a lo largo del tiempo es crucial. Modelos de investigación emplean variables tiempo-dependientes y mediciones repetidas de CD4 para capturar mejor la exposición inmunológica acumulada. También es importante considerar el nadir de CD4 histórico, ya que personas con recuperación a CD4 normal tras TAR pero con nadir muy bajo podrían haber desarrollado “daño” inmunológico irreversible (p. ej. reducción de inmunidad anti-EBV de memoria). Sin embargo, estudios recientes sugieren que el CD4 actual o tiempo en rangos de CD4 es más predictivo de cáncer que el nadir histórico (2). En suma, el estado inmune medido por CD4 es un factor determinante en la historia natural de los linfomas en VIH: define qué tan susceptible es un individuo a desarrollar linfoma y condiciona cómo enfrentará el tratamiento si este ocurre.

3.5 Linfoma de Hodgkin vs. no Hodgkin en VIH: diferencias en factores de riesgo y pronóstico

3.5.1 Incidencia y factores de riesgo:

Los LNH (especialmente subtipos de alto grado como el linfoma difuso de células B grandes, inmunoblástico, Burkitt y plasmablástico) son definitorios de SIDA y estrechamente vinculados a inmunosupresión profunda. La gran mayoría ocurrían con CD4 <200 en era pre-TAR. Su incidencia ha caído dramáticamente con TAR, aunque aún se mantiene más alta que en la población general. Los factores de riesgo clásicos son CD4 <100, carga viral elevada y coinfección por EBV/HHV-8 (para ciertos subtipos). En cambio, el LH en VIH no es definitorio de SIDA y tiende a presentarse con CD4 más altos (mediana ~200) y frecuentemente con carga viral indetectable o moderada. De hecho, la incidencia de LH no disminuyó con TAR y algunos estudios sugieren que puede manifestarse en contextos de reconstitución inmune parcial (1). La infección por EBV también juega un rol en LH/VIH: >75% de LH en pacientes VIH son EBV-positivos, comparado con ~30% en LH de población general (7). Sin embargo, a diferencia del LNH, el riesgo de LH no se correlaciona tan linealmente con el CD4 bajo, existiendo riesgo incluso en pacientes con CD4 intermedios o casi normales.

3.5.2 Presentación clínica:

Los LNH en VIH suelen presentarse en estadios avanzados, con enfermedad extranodal múltiple (médula ósea, SNC, tracto gastrointestinal) y alto índice pronóstico internacional (IPI). Muchos casos debutan simultáneamente con infecciones oportunistas debido al estado de SIDA avanzado (p. ej., LNH + Pneumocystis). Por su parte, el LH asociado a VIH típicamente también aparece en estadios III-IV con síntomas B sistémicos; no obstante, muestra algunas diferencias respecto al LH típico: los pacientes VIH positivos con LH tienen menor frecuencia de masas mediastínicas voluminosas y mayor afectación de médula ósea y sitios extranodales inusuales (por la inmunosupresión). Esto configura al LH/VIH como un cuadro clínicamente más agresivo (subtipo histológico a menudo celularidad mixta o depleción linfocítica), aunque paradójicamente muy sensible al tratamiento.

3.5.3 Tratamiento y pronóstico:

En la era pre-TAR, tanto LNH como LH en VIH tenían pronósticos pobres. Hoy, con TAR y mejores terapias oncológicas, se han logrado mejoras notables, pero persisten diferencias entre LNH y LH. El LH con VIH se ha convertido en un tumor altamente curable: como ya se mencionó, series recientes reportan ~80–90% de supervivencia a 5 años con quimioterapia ABVD + TAR, comparable a LH en VIH-negativos. Incluso en entornos limitados, estudios prospectivos (p. ej., en Botsuana) hallaron supervivencias de LH similares entre pacientes en TAR vs pacientes sin VIH. Los LNH en VIH también han mejorado su pronóstico pero no al grado del LH. Por ejemplo, para linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y Burkitt, la supervivencia a 5 años ahora alcanza ~50–60% en pacientes con VIH bajo TAR, mientras que en VIH-negativos suele ser >70%. En cohortes latinoamericanas, la supervivencia a 5 años tras un cáncer definitorio de SIDA (LNH/Kaposi) ronda 65–70%, comparada con ~60% en cánceres no definitorios (categoría que incluye LH) (5). Esta leve menor supervivencia en “no definitorios” probablemente refleja tumores como cáncer de pulmón o hepático; en el caso específico de LH, cuando se trata adecuadamente, el pronóstico es bastante favorable. Un hallazgo consistente es que la mortalidad en LNH está más influenciada por la biología tumoral e infecciones intercurrentes, mientras que en LH (bajo TAR) las muertes tienden a relacionarse con toxicidad y recaídas tumorales, similares a la población general. En el estudio mexicano, falleció 36% de pacientes con LNH vs 23% con LH durante el seguimiento, pese a que los LH tenían CD4 algo mayores (4).

3.5.4 Tratamiento específico:

Para LNH en VIH, el estándar actual imita al de pacientes HIV-negativos: quimioterapia CHOP o EPOCH combinada con rituximab (anticuerpo anti-CD20) en LNH de estirpe B, junto con profilaxis intensiva antiinfecciosa. La mayor toxicidad hematológica e infecciosa en pacientes VIH exige soporte con G-CSF y profilaxis para Pneumocystis, etc. En general, pacientes con VIH bien controlado toleran y se benefician de terapias agresivas (incluso trasplante autólogo si es linfoma recurrente). Para LH en VIH, el esquema ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) sigue siendo la piedra angular. Estudios no controlados indican que pacientes en TAR pueden recibir ABVD con toxicidades manejables y alta tasa de remisión completa. Un detalle es evitar el uso de bleomicina en pacientes con infecciones pulmonares activas (riesgo de toxicidad añadida). También, a diferencia del manejo en población general, se asegura la cobertura para infecciones oportunistas: p. ej., un LH con CD4<200 recibiría profilaxis anti-Pneumocystis durante ABVD. En resumen, hoy el manejo de linfomas en pacientes con VIH se ha homogeneizado con el de la población general, ajustando algunos aspectos (interacciones farmacológicas, profilaxis infecciosa). Las guías oncológicas (ASCO, ESMO) incluso alientan incluir a pacientes con VIH en ensayos clínicos de linfoma, dado que con TAR sus resultados son equiparables a los de pacientes sin VIH. En síntesis, el LNH y el LH asociados a VIH tienen perfiles diferentes: el LNH está fuertemente ligado a inmunosupresión severa y ha disminuido con TAR, pero mantiene peor pronóstico relativo; el LH aparece en inmunosupresión moderada, no ha disminuido sustancialmente con TAR, pero es altamente curable con TAR + tratamiento estándar. Estas diferencias realzan la necesidad de un enfoque individualizado: asegurar diagnóstico temprano de VIH antes de inmunosupresión para prevenir LNH, y mantener seguimiento oncológico en pacientes en TAR de larga data donde el LH puede surgir incluso con buen control inmunovirológico.

3.6 Modelos analíticos usados en la literatura

El estudio de los linfomas en infección por VIH se ha beneficiado de modelos estadísticos avanzados que capturan la naturaleza dinámica de la enfermedad. Dado que variables clave como el estatus de TAR y el conteo de CD4 cambian en el tiempo, muchos trabajos emplean modelos de Cox con covariables dependientes del tiempo. Por ejemplo, en la cohorte pediátrica de Sudáfrica mencionada, la exposición a TAR se incluyó como variable tiempo-dependiente: estar en TAR se asoció con HR 0,29 (IC 95% 0,09–0,86) de desarrollar cáncer comparado con no estar en TAR, ajustando por edad y CD4. De forma similar, los grandes estudios de cohortes de adultos (NA-ACCORD, D:A:D, COHERE, CCASAnet) modelaron el riesgo de linfoma en función del CD4 y la carga viral actualizadas en cada momento de seguimiento. Esto permite estimar, por ejemplo, que un paciente que desciende transitoriamente a CD4 <100 tiene un aumento inmediato del riesgo mientras persista en ese rango, riesgo que puede disminuir si luego recupera CD4 con TAR. Tales modelos reflejan mejor la realidad clínica que enfoques estáticos (p.ej., solo usar el nadir o el CD4 basal). Otra consideración es la de riesgos competitivos. Dado que las personas con VIH pueden morir por otras causas (infecciones, otras neoplasias) antes de manifestar un linfoma, algunos estudios utilizan modelos de riesgos competitivos de Fine-Gray para estimar la incidencia acumulada de linfoma en presencia de la “competencia” de muerte por otras causas. Esto ha sido útil, por ejemplo, para discernir el riesgo de cáncer a lo largo de distintas eras de TAR sin sesgar por la mortalidad diferencial. En análisis de incidencia de cáncer en una cohorte global (D:A:D), al considerar la alta mortalidad por SIDA en años pre-TAR, los modelos de riesgos competitivos han confirmado descensos en incidencia de LNH incluso mayores a los inicialmente aparentes. Asimismo, en supervivencia post-linfoma, se analiza la muerte específica por cáncer vs. otras causas (muerte competitiva por VIH u órganos), lo cual es relevante dado el incremento de comorbilidades en pacientes de larga supervivencia. Más recientemente, se han propuesto modelos multi-estado para capturar la progresión de estados de salud en personas con VIH: por ejemplo, un modelo con estados “sin cáncer”, “con linfoma” y “muerte”, incorporando además sub-estados de supresión viral vs. viremia o CD4 alto vs. bajo. Un individuo podría transitar de estar sin cáncer en supresión viral → desarrollar linfoma (estado con cáncer) → luego, o bien morir o sobrevivir. Estos modelos multi-estado con covariables dependientes del estado permiten estimar cómo influye, por decir, el estar virémico sin TAR en la tasa de transición hacia linfoma, o cómo el estado de linfoma tratado afecta la tasa de muerte. Si bien complejos, ofrecen una visión más granular especialmente para entender interacciones entre TAR, CD4 y desenlaces. Por ejemplo, un modelo así podría mostrar que la combinación de TAR y CD4 ≥500 (estado: control inmunovirológico) confiere protección sustancial contra la transición a “linfoma”, mientras que el estado “sin TAR o viremia con CD4 bajo” tiene la tasa más alta de transición a cáncer. En cuanto a interacciones, varios análisis evalúan si el efecto del CD4 sobre riesgo de linfoma difiere según el estatus de TAR (y viceversa). Hasta ahora, la evidencia sugiere que ambos factores actúan de forma aproximadamente aditiva e independiente en la mayoría de escenarios. Es decir, tener CD4 bajo y viremia elevada confiere un riesgo mucho mayor que solo uno de ellos, pero no se ha descrito una interacción sinérgica que multiplique más allá de lo esperado (por ejemplo, en el estudio de Hernández-Ramírez (2) cada factor sumó riesgo por su cuenta). Aún así, en la práctica clínica sí se observa cierta interacción: pacientes que iniciaron TAR muy tarde pueden quedar con “inmunosenescencia” incluso tras suprimir el virus, de modo que un CD4 de 200 con viremia suprimida tal vez conlleve más riesgo que un CD4 de 200 en un paciente naïve (porque este último usualmente irá en descenso mientras que el primero quizá ya no suba más). Explorar tales interacciones es un campo abierto, y será relevante para cohortes latinoamericanas, donde es frecuente iniciar TAR en etapas avanzadas y lograr supresión viral sin recuperación completa de CD4. En resumen, los métodos analíticos han evolucionado desde comparaciones de tasas pre/post-TAR simples, hacia modelos longitudinales sofisticados (Cox tiempo-dependiente, riesgos competitivos, multi-estado) que dan cuenta de la naturaleza dinámica del VIH y su tratamiento. Para estudios en Latinoamérica, adoptar estos enfoques es importante para aprovechar al máximo los datos de cohortes, especialmente al modelar TAR y CD4 como variables tiempo-dependientes. Esto permitirá obtener estimadores menos sesgados del efecto de TAR temprano vs. tardío, del impacto de fluctuaciones de CD4, y de las interacciones entre recuperación inmune y control viral en la génesis de linfomas.

3.7 Brechas de conocimiento y consideraciones para cohortes latinoamericanas

3.7.1 Subrepresentación de datos regionales:

Gran parte de la evidencia proviene de EE.UU., Canadá, Europa y África subsahariana. Latinoamérica cuenta con menos estudios multicéntricos publicados sobre cáncer y VIH. Hasta hace poco, no se disponía de estimaciones precisas de incidencia de cáncer en personas con VIH en muchos países latinoamericanos, en parte por la falta de registros de cáncer integrados con cohortes de VIH. La iniciativa CCASAnet ha comenzado a llenar este vacío, registrando casos de cáncer en múltiples cohortes nacionales. Aun así, persisten desafíos de subregistro (especialmente de cánceres no definitorios como el LH, donde el sistema de notificación puede ser menos sistemático) y de seguimiento longitudinal. Es esencial fortalecer la vigilancia epidemiológica del cáncer en personas con VIH en la región, idealmente mediante la vinculación de bases de datos de cohortes de VIH con registros nacionales de cáncer.

3.7.2 Diagnóstico tardío y acceso desigual:

Como reflejan los estudios regionales, muchos pacientes aún llegan con enfermedad VIH avanzada al momento de un cáncer (medianas de CD4 <100). Identificar barreras para el diagnóstico temprano de VIH y la iniciación oportuna de TAR es crítico para reducir la carga de linfomas. Asimismo, existen desigualdades en el acceso a cuidados oncológicos especializados en Latinoamérica. Tratamientos estándar como inmunoquimioterapia con rituximab, radioterapia de consolidación o trasplante de médula pueden no estar disponibles en todos los sistemas públicos. Estas carencias podrían afectar la supervivencia (por ejemplo, menores tasas de uso de rituximab se han reportado en algunos países de ingresos medios, impactando negativamente el pronóstico del LNH). Se requieren estudios que evalúen resultados a largo plazo de linfomas en entornos de recursos limitados y estrategias para cerrar la brecha de tratamiento.

3.7.3 Interacción con otras epidemias locales:

Las personas con VIH en Latinoamérica enfrentan coinfecciones endémicas (tuberculosis, Chagas, HTLV-1) y factores socioeconómicos que pueden modificar el riesgo de cáncer y su manejo. Por ejemplo, la tuberculosis es frecuente en pacientes con VIH avanzado y podría retrasar el diagnóstico de linfoma (síntomas B atribuidos inicialmente a TB) o complicar el tratamiento (hepatotoxicidad durante quimioterapia). No hay mucha información sobre cómo estas comorbilidades propias de la región influyen en la incidencia y mortalidad de los linfomas asociados a VIH. Esta es un área de investigación por explorar en cohortes locales.

3.7.4 Necesidad de modelos adaptados:

Como se discutió, el uso de modelos con variables tiempo-dependientes e incluso multi-estado es deseable para entender la interacción TAR-CD4-linfoma. Sin embargo, pocos estudios latinoamericanos han aplicado estas metodologías.

3.7.5 Evidencia de cohortes vs. ensayos clínicos:

Hasta ahora, la evidencia sobre que la TAR reduce el riesgo de cáncer proviene mayoritariamente de cohortes observacionales. Ensayos clínicos aleatorizados como START (2015) confirmaron que iniciar TAR inmediatamente reduce eventos definitorios de SIDA (incluidos algunos cánceres) en comparación con diferir TAR (6). Sin embargo, START no tuvo suficiente poder para analizar específicamente linfomas por su baja incidencia con TAR temprano. Para afinar guías en poblaciones especiales (por ejemplo, pacientes con VIH >50 años, en quienes la incidencia de cáncer no definitorio aumenta), se necesitarían estudios adicionales. Una brecha particular es entender si determinados fármacos TAR pudieran tener efectos quimiopreventivos específicos (por ejemplo, se ha planteado que los inhibidores de proteasa podrían tener actividad antiproliferativa). Explorar esto en análisis multicéntricos podría orientar la elección de TAR en pacientes con alto riesgo de cáncer (p.ej., con CD4 muy bajo o coinfección oncogénica).

3.7.6 Biología tumoral en VIH:

Gran parte de la literatura asume que los linfomas en VIH se comportan igual que en la población general, solo que más avanzados. Pero faltan estudios biológicos en poblaciones latinoamericanas para caracterizar si existen particularidades moleculares en los linfomas asociados a VIH de la región. Por ejemplo, en Sudáfrica se ha identificado mayor proporción de subtipos plasmablásticos; en Latinoamérica podría haber diferencias en la genética viral (subtipo de EBV, etc.) o en perfiles de mutaciones de linfomas en pacientes VIH. Profundizar en la biología (p. ej., secuenciación de tumores de pacientes de cohortes CCASAnet) es una brecha que, al llenarse, podría abrir paso a terapias dirigidas.

En conclusión, aunque el conocimiento global sobre linfoma y VIH ha avanzado enormemente en 10–15 años – mostrando el impacto beneficioso de la TAR temprana, la importancia del estado inmune y las mejoras en supervivencia – en Latinoamérica persisten desafíos de investigación y atención. Fortalecer las cohortes regionales con metodologías rigurosas, asegurar la universalización de la TAR (todavía heterogénea en algunas áreas) y mejorar el acceso a diagnóstico y tratamiento oncológico son pasos cruciales. Las cohortes como CCASAnet están en posición de aportar datos locales de calidad para guiar políticas. Todavía hay preguntas abiertas, como las estrategias óptimas para prevenir linfomas en pacientes con recuperación inmune incompleta, o la mejor forma de modelar pronóstico incorporando la historia de TAR y CD4. Abordar estas brechas no solo beneficiará a la región, sino que sumará al entendimiento global de esta compleja “asociación” entre VIH y linfoma.

4 Pregunta de investigación

¿En qué medida la instauración universal de la terapia antirretroviral y el estado inmunológico medido por el recuento de linfocitos T CD4 se asocian con la incidencia de linfomas asociados a la infección por VIH y con la supervivencia de los pacientes que desarrollan dichos linfomas?

5 Objetivos

5.1 Objetivo general:

  • Evaluar la asociación de la terapia antirretroviral (TAR) y del estado inmunológico de los pacientes (recuento de células T CD4) con los desenlaces en linfomas asociados a la infección por VIH, incluyendo la incidencia de linfoma y la supervivencia.

5.2 Objetivos específicos:

  • Cuantificar la incidencia acumulada de linfomas asociados a VIH en la cohorte y comparar según la exposición temprana versus tardía a la TAR.
  • Determinar la asociación entre el inicio de la TAR y el riesgo de desarrollo de linfoma asociado a VIH, ajustando por el recuento de CD4 y otros posibles confusores.
  • Evaluar la influencia del recuento de linfocitos T CD4 (absoluto y en el tiempo) sobre la evolución clínica y la mortalidad de los pacientes con linfoma, considerando el efecto de la TAR y factores asociados.

6 Metodología

6.1 Diseño del estudio:

Estudio observacional, multicéntrico y retrospectivo de cohortes.

6.2 Población:

Personas que viven con VIH (PLWH) atendidas en centros de América Latina y el Caribe (cohortes de la red CCASAnet). Se incluirán pacientes con diagnóstico confirmado de infección por VIH, mayores de edad al ingreso, con registro del recuento de CD4 y datos sobre terapia antirretroviral disponibles. Cada paciente será seguido desde su ingreso a la cohorte (o desde el diagnóstico de VIH) hasta la ocurrencia del evento de interés (diagnóstico de linfoma o muerte) o hasta su última fecha de seguimiento (censura).

6.3 Exposiciones principales:

  1. Uso de terapia antirretroviral combinada (TAR). Se definirá TAR como la administración de un régimen antirretroviral de alta eficacia (al menos tres fármacos de diferentes clases). Dado que muchos pacientes inician TAR en distintos momentos durante el seguimiento, el estado de TAR se considerará una variable dependiente del tiempo (es decir, cada individuo contribuye con tiempo “bajo TAR” y “sin TAR” según corresponda). Adicionalmente, se podrá clasificar el tipo de TAR (p. ej., regímenes con inhibidores de integrasa vs. sin integrasa) de acuerdo con la disponibilidad de datos.
  2. Recuento de linfocitos T CD4, medido en células/mm³. Esta variable inmunológica se analizará tanto en forma continua como categorizada en rangos clínicamente relevantes (por ejemplo, CD4 <200, 200–500, >500). El recuento de CD4 también se considerará como variable dependiente del tiempo para capturar la evolución inmunológica de cada paciente durante el seguimiento (actualizando su valor en intervalos regulares o en puntos clave, p. ej. al diagnóstico de linfoma).

6.4 Desenlaces:

  1. Incidencia de linfoma asociado a la infección por VIH. Se considerará el primer diagnóstico de linfoma (de cualquier tipo, incluyendo LNH o LH) como evento de interés. El tiempo a evento se medirá desde la entrada del paciente en la cohorte hasta la fecha de diagnóstico de linfoma.

  2. Supervivencia global. Se considerará evento la muerte por cualquier causa. Para los análisis de supervivencia tras el linfoma, el tiempo se medirá desde la fecha de diagnóstico del linfoma hasta la fecha de muerte, con censura de quienes estén vivos al final del seguimiento (o perdidos).

6.5 Covariables y control de confusión:

Se recopilarán datos de otras variables demográficas y clínicas potencialmente asociadas tanto a las exposiciones como a los desenlaces, para controlarlas como confusores. Entre ellas se incluyen la edad, el sexo, la carga viral del VIH, la presencia de coinfecciones (p. ej., virus de hepatitis, tuberculosis) u otras comorbilidades al ingreso, y el año calendario de ingreso a la cohorte (para controlar mejoras en la atención con el tiempo). Se examinarán posibles sesgos como el tiempo inmortal (que se mitigará definiendo adecuadamente el inicio de TAR como variable dependiente del tiempo) y la pérdida de seguimiento (censurando a los pacientes perdidos e implementando análisis de sensibilidad si es pertinente). Asimismo, se considerará la posibilidad de estratificar los análisis por centro de atención o país, con el fin de controlar la heterogeneidad entre distintos sitios de la red.

6.6 Análisis estadístico:

Se emplearán métodos de análisis de supervivencia para responder a la pregunta de investigación. Inicialmente se construirán curvas de Kaplan-Meier o curvas de incidencia acumulada para describir la probabilidad de desarrollar linfoma a lo largo del tiempo bajo diferentes escenarios (por ejemplo, comparación entre pacientes con inicio temprano vs. tardío de TAR). Posteriormente, se utilizarán modelos de regresión de Cox de riesgos proporcionales para estimar el efecto de las exposiciones sobre el tiempo hasta evento. En dichos modelos multivariados, la TAR y el recuento de CD4 se incorporarán como covariables dependientes del tiempo. Se estimarán hazard ratios (HR) e intervalos de confianza de 95% para cuantificar la asociación entre: (a) el uso de TAR y la incidencia de linfoma, y (b) el nivel de CD4 y la incidencia de linfoma, ajustando por las covariables de confusión identificadas. De igual forma, se aplicarán modelos de Cox para evaluar predictores de mortalidad global en los pacientes con linfoma (p. ej., efecto del CD4 al diagnóstico y de recibir TAR durante el tratamiento oncológico). Dado que la muerte por otras causas compite con la ocurrencia de linfoma en la cohorte, se contemplará complementar el análisis de incidencia con un modelo de riesgos competitivos de Fine-Gray para obtener estimaciones de la incidencia acumulada de linfoma teniendo en cuenta la competencia de muerte. Adicionalmente, se explorará un modelo multi-estado (con estados “sin linfoma”, “linfoma” y “muerte”) para describir de manera más integral la progresión de los pacientes a través de estos estados y evaluar cómo influyen la TAR y la inmunidad (CD4) en las transiciones entre estados. Todos los análisis se realizarán con un nivel de significación del 5%. Se empleará software estadístico R (R Core Team) o Stata para el procesamiento y análisis de los datos.

7 Resultados

7.1 Flowchart de criterios de exclusión de la cohorte CCASANET

7.2 Tabla 1. Características basales por clasificación TAR

Characteristic TAR w/INI
N = 4,114 		TAR w/o INI
N = 16,571 		Unknown
N = 2,696 		p-value
Age <0.001
2-.18-30 1,957 (47.6%) 7,041 (42.5%) 1,135 (42.1%)
3-.31-50 1,797 (43.7%) 8,239 (49.7%) 1,233 (45.7%)
4-.51-70 344 (8.4%) 1,250 (7.5%) 317 (11.8%)
5-.>70 16 (0.4%) 41 (0.2%) 11 (0.4%)
Sex <0.001
Female 500 (12.2%) 3,852 (23.2%) 575 (21.3%)
Male 3,565 (86.7%) 12,698 (76.6%) 2,119 (78.6%)
Unknown 49 (1.2%) 21 (0.1%) 2 (0.1%)
Cohort site <0.001
argentina 89 (2.2%) 742 (4.5%) 97 (3.6%)
brazil 1,507 (36.6%) 4,093 (24.7%) 857 (31.8%)
chile 2,213 (53.8%) 3,725 (22.5%) 49 (1.8%)
honduras 30 (0.7%) 1,110 (6.7%) 511 (19.0%)
mexico 240 (5.8%) 1,211 (7.3%) 189 (7.0%)
peru 35 (0.9%) 5,690 (34.3%) 993 (36.8%)
Mode of infection <0.001
Bisexual 337 (8.2%) 2,051 (12.4%) 283 (10.5%)
Generic sexual 0 (0.0%) 9 (0.1%) 0 (0.0%)
Hemophiliac 0 (0.0%) 1 (0.0%) 1 (0.0%)
Heterosexual contact 993 (24.1%) 6,967 (42.0%) 1,084 (40.2%)
Homosexual contact 2,559 (62.2%) 6,201 (37.4%) 817 (30.3%)
Injecting drug user 4 (0.1%) 79 (0.5%) 5 (0.2%)
Other 35 (0.9%) 66 (0.4%) 16 (0.6%)
Perinatal 5 (0.1%) 23 (0.1%) 7 (0.3%)
Transfusion, non hemophilia related 1 (0.0%) 70 (0.4%) 7 (0.3%)
Unknown 180 (4.4%) 1,104 (6.7%) 476 (17.7%)
Diagnosis of lymphoma prior to enrollment 0.042
0 4,108 (99.9%) 16,521 (99.7%) 2,683 (99.5%)
1 6 (0.1%) 50 (0.3%) 13 (0.5%)
1 n (%)
2 Pearson’s Chi-squared test

7.3 Figure 1. Cumulative incidence of lymphoma by years of follow-up

La incidencia acumulada es la proporción de participantes que han desarrollado linfoma conforme avanza el seguimiento, considerando solo a quienes no tenían linfoma al inicio. Cuando una persona termina el seguimiento sin diagnóstico (por fin de estudio o pérdida), se censura y deja de contribuir; esto permite comparar periodos con tiempos observados distintos.

7.4 Incidencia acumulada por era de inicio de TAR (diagnóstico de positividad)

Atendiendo la observación de Gabriel (obs. 6), la comparación cruda TAR w/INI vs TAR w/o INI está confundida por el año calendario: el inhibidor de integrasa (INI) prácticamente no existía antes de ~2007 y se masifica recién hacia 2017, de modo que pertenecer al grupo INI equivale, en la práctica, a haber iniciado TAR en años recientes. Para separar el posible efecto del fármaco del momento histórico de inicio, re-anclamos la incidencia acumulada al año de inicio de TAR (no al de enrolamiento, que desincronizaba el grupo respecto del momento de tratamiento) y la estratificamos por esa era. Más que una comparación, esta figura funciona como diagnóstico de positividad: si dentro de cada era no hay exposición INI suficiente, el contraste no es estimable y la separación de la Figure 1 se explica por el calendario, no por el esquema.

La tabla de soporte lo confirma: el brazo con INI tiene apenas 1, 1 y 6 eventos en las tres eras y solo alcanza tamaño relevante desde 2017. El contraste INSTI vs no-INSTI no es estimable con estos datos, lo que respalda la hipótesis de que la diferencia observada responde a las condiciones clínico-epidemiológicas del momento y no al fármaco. El ajuste formal (Fine–Gray por año calendario y edad, con muerte como riesgo competidor) se plantea más abajo como análisis futuro.

Conteo de linfomas incidentes (auditado). Hay 219 linfomas en total; al excluir 69 prevalentes quedan 150 incidentes, de los cuales 141 tienen clase de TAR clasificable. Esta figura, re-anclada al inicio de TAR, trabaja con 117, ya que excluye además 24 linfomas que ocurren antes del inicio de TAR (esos 24 son eventos válidos para el análisis del timing; solo salen de esta figura puntual).

Soporte por estrato: n, eventos y persona-años (era de inicio de TAR x clase)
era_art clasificacion_tar n eventos py
Inicio TAR <=2013 TAR w/INI 59 1 623
Inicio TAR <=2013 TAR w/o INI 10343 81 112043
Inicio TAR 2014-2016 TAR w/INI 241 1 1119
Inicio TAR 2014-2016 TAR w/o INI 3459 21 16576
Inicio TAR >=2017 TAR w/INI 3807 6 7845
Inicio TAR >=2017 TAR w/o INI 2696 7 5923

Nota técnica: el origen del tiempo es el inicio de TAR y la etiqueta de grupo se fija en ese instante (primer régimen), por lo que el grupo INI ya no queda definido por supervivencia futura. El análisis se restringe a quienes iniciaron TAR y es descriptivo / de positividad, no causal: los cortes de era (<=2013 / 2014-2016 / >=2017) son operativos y, con 1–1–6 eventos en el brazo INI, las curvas de ese brazo no son interpretables.

7.5 Distribución de los tipos de tratamiento en el tiempo.

Para cada año calendario de inicio de TAR, se grafica el porcentaje de tratamientos según su clasificación: con inhibidor de integrasa (TAR w/INI) o sin él (TAR w/o INI). Denominador: todos los tratamientos iniciados ese año. Nota: se excluyen las categorías Unknown.

7.6 Distribución del tipo de TAR a lo largo del tiempo por sitio

Igual que la figura anterior, pero estratificada por sitio. Esto permite ver cambios en la adopción de INI entre centros.

7.7 Incidencia de linfoma en el tiempo.

“incidencia (casos)” es simplemente el número de diagnósticos nuevos de linfoma por año calendario entre personas sin linfoma previo. No es una tasa, ya que, no estandariza por el tiempo en riesgo; sirve como recuento anual crudo para dimensionar la carga de casos.

7.8 Tasa de incidencia de linfoma en el tiempo.

La tasa de incidencia es el número de casos nuevos dividido por las persona‑año (PY) en riesgo. Aquí calculamos las PY así: para cada participante, contamos desde su fecha de enrolamiento hasta la fecha de linfoma o la última fecha conocida vivo (censura), y asignamos el tiempo observado a cada año calendario. En cada año sumamos días observados/365,25 para obtener PY, y el evento se asigna solo al año del diagnóstico. La tasa se reporta por 100.000 PY. Ejemplo: una tasa de 5 por 100.000 PY significa ~5 casos de linfoma si siguiéramos 100.000 personas durante 1 año.

7.9 Tasa de incidencia de linfoma en el tiempo por grupo TAR.

Se repite el procedimiento anterior dentro de cada clasificación de TAR observada en el año. Como la exposición a TAR puede cambiar en el tiempo, la clasificación usada es la observada en cada segmento/año. Estos resultados son descriptivos (no causales) y deben interpretarse con cautela por posibles diferencias de perfil entre grupos.

7.10 Descripción de la diferencia entre el diagnóstico de VIH y el comienzo del tratamiento en meses

La variable es el tiempo (en meses) entre la fecha de diagnóstico de VIH y el inicio de TAR. Valores más bajos implican inicio más oportuno (test & treat). Se describe la distribución total, por sitio y por año de enrolamiento para visualizar mejoras en oportunidad de inicio a través del tiempo.

n missing mean sd median IQR min max
20,563 0 24.3 41.8 4.5 27.3 0 457.8

7.10.1 By site

site n missing mean sd median IQR min max
argentina 830 0 27.5 44.0 6.2 33.6 0 289.8
chile 5,851 0 26.9 43.1 5.6 32.0 0 368.4
peru 5,718 0 19.8 36.3 3.8 18.1 0 371.8
brazil 5,600 0 28.1 45.6 5.4 36.0 0 336.3
mexico 1,433 0 21.7 43.8 3.9 19.9 0 457.8
honduras 1,131 0 16.5 33.0 1.8 14.9 0 270.0

7.10.2 By enrollment date

year_enrol n missing mean sd median IQR min max
1987 9 0 174.1 51.4 168.1 37.0 112.6 281.4
1988 16 0 144.0 53.1 118.8 49.7 100.4 275.5
1989 7 0 121.2 34.3 103.0 33.4 94.3 189.2
1990 16 0 127.1 53.5 102.5 53.9 71.2 266.9
1991 50 0 101.5 42.2 90.1 42.7 52.7 242.4
1992 101 0 85.4 38.1 73.6 45.3 40.6 228.1
1993 88 0 92.1 54.3 78.6 58.1 34.9 335.7
1994 54 0 69.1 47.0 50.7 51.0 20.8 243.7
1995 99 0 67.8 44.9 55.6 66.6 11.5 234.4
1996 132 0 60.3 49.7 46.8 46.5 5.0 257.7
1997 137 0 59.1 50.1 51.0 62.2 0.1 232.2
1998 149 0 53.5 52.4 37.1 66.1 0.2 274.5
1999 206 0 49.8 57.0 31.1 61.5 0.4 340.3
2000 275 0 40.4 47.2 20.5 52.5 0.3 251.9
2001 383 0 40.5 49.8 18.2 53.2 0.0 294.1
2002 403 0 36.3 42.9 18.5 47.8 0.1 240.5
2003 541 0 31.1 38.6 15.9 39.0 0.2 260.2
2004 683 0 27.3 38.2 8.9 33.9 0.0 221.3
2005 761 0 32.4 40.7 13.6 46.9 0.1 237.9
2006 830 0 32.5 41.1 13.8 49.2 0.0 239.8
2007 810 0 29.4 39.8 9.1 44.7 0.1 238.1
2008 847 0 27.4 38.2 8.7 37.4 0.0 270.2
2009 765 0 25.6 38.4 8.5 30.5 0.0 315.0
2010 829 0 22.5 36.9 6.7 24.1 0.0 297.9
2011 952 0 19.4 34.4 4.3 20.7 0.0 328.5
2012 948 0 18.2 29.4 5.3 20.5 0.0 249.6
2013 1,137 0 19.6 37.3 4.5 17.9 0.0 337.8
2014 986 0 16.9 35.1 3.5 13.6 0.0 371.8
2015 1,108 0 15.4 34.0 2.8 10.7 0.0 270.3
2016 1,154 0 14.9 33.1 2.7 8.1 0.0 289.8
2017 1,257 0 15.3 34.5 2.5 7.5 0.0 297.8
2018 1,421 0 18.8 42.6 2.3 9.6 0.0 368.4
2019 1,111 0 20.6 46.8 2.1 8.6 0.0 330.0
2020 498 0 16.8 39.2 2.0 6.8 0.0 300.6
2021 530 0 9.9 29.1 1.1 2.5 0.0 239.2
2022 609 0 10.6 41.3 1.0 1.8 0.0 457.8
2023 365 0 25.0 57.1 2.1 4.5 0.0 307.1
2024 293 0 23.3 51.8 1.6 4.2 0.0 297.3
2025 3 0 1.5 0.6 1.6 0.6 0.9 2.0

7.11 Conteo CD4 por período desde inicio de tratamiento

Se definen ventanas de tiempo desde el inicio de TAR hasta la fecha del examen (0–6 m, 6–12 m, 12–24 m, 24–36 m, >36 m). En cada ventana agrupamos todas las mediciones de CD4 realizadas dentro de ese rango y reportamos la mediana (valor central: 50 % de mediciones por debajo y 50 % por encima) y el IQR (rango intercuartílico, dispersión central). Así, n es el número de mediciones que caen en esa ventana. Interpretación esperada: en general, al estar más tiempo en Tratamiento, esperaríamos mejores conteos CD4; la tabla permite observar si esa tendencia se cumple en la cohorte.

Período desde TAR n Mediana [IQR]
0-6m 21254 318 [322]
6-12m 17139 363 [322]
12-24m 27700 413 [328]
24-36m 22888 457 [334]
>36m 131629 548 [392]

7.11.1 Resumen conteo CD4 Pre y post 2017

Se usa 2017 como punto de corte operativo para comparar periodos con mayor acceso a TAR temprana y a INI respecto de años previos. Se reportan medianas e IQR del CD4 en cada periodo para apreciar cambios globales.

Período desde TAR Pre-2017 Post-2017
0-6m 295 [287] 418 [401]
6-12m 340 [298] 477 [407]
12-24m 393 [302] 522 [398]
24-36m 439 [316] 549 [384]
>36m 519 [371] 613 [420]

7.11.2 Resumen de mediciones CD4 por sujeto y rango de seguimiento

Para cada número de mediciones por persona, se informa cuántos sujetos hay y el rango de días entre la primera y la última medición de CD4. Esto permite evaluar la intensidad de monitoreo y la duración observada por sujeto.

7.12 Cambio de tratamientos

A nivel participante se identifica el primer y el último estado de TAR según la clasificación usada (TAR w/INI vs TAR w/o INI). Se contabilizan los cambios de una clase a la otra; La tabla reporta (i) cuántos iniciaron en cada clase, (ii) cuántos cambiaron de estado, y (iii) el último tratamiento conocido.

Tratamientos Primer tratamiento Cambiaron de estado último tratamiento conocido
TAR w/INI 4114 102 7680
TAR w/o INI 16571 3668 13006

7.12.1 Cambio de tratamientos por sitio

Sitio Tratamiento al ingreso Total al inicio Cambiaron de estado Tratamiento en su última medición
argentina TAR w/INI 89 0 359
argentina TAR w/o INI 742 270 472
brazil TAR w/INI 1507 46 2850
brazil TAR w/o INI 4093 1389 2750
chile TAR w/INI 2213 36 3565
chile TAR w/o INI 3725 1388 2373
honduras TAR w/INI 30 0 38
honduras TAR w/o INI 1110 8 1102
mexico TAR w/INI 240 5 766
mexico TAR w/o INI 1211 531 685
peru TAR w/INI 35 15 102
peru TAR w/o INI 5690 82 5623

7.13 Estado del participante

Enrolled corresponde al total de participantes únicos. Death identifica a quienes presentan confirmación de fallecimiento . withdrawals agrupa retiros y pérdidas de seguimiento. Cuando coexisten eventos, la clasificación prioriza muerte > retiro > activo. Estas tablas entregan un panorama de la situación vital/seguimiento global y por sitio.

Categoria N
Enrolled 23381
Death 2845
withdrawals 6119

7.13.1 Estado del participante por sitio

Center Status N
ar-ss Enrolled 928
ar-ss Death 45
ar-ss withdrawals 356
br-ipec Enrolled 6452
br-ipec Death 1196
br-ipec withdrawals 708
br-unifesp Enrolled 5
br-unifesp Death 0
br-unifesp withdrawals 3
cl-fa Enrolled 5987
cl-fa Death 465
cl-fa withdrawals 3262
hn-he Enrolled 1016
hn-he Death 205
hn-he withdrawals 248
hn-ss Enrolled 635
hn-ss Death 148
hn-ss withdrawals 221
mx-incmnsz Enrolled 1640
mx-incmnsz Death 193
mx-incmnsz withdrawals 532
pe-hnch Enrolled 6718
pe-hnch Death 593
pe-hnch withdrawals 789

7.14 Clasificación de tipos de linfoma.

En el siguiente gráfico se considera solo el primer linfoma encontrado, fue clasificado según la información de la tabla de clinical endpoints de cáncer, el linfoma puede clasificarse en linfoma no hodgkin, linfoma hodgkin y linfoma no clasificable.

7.14.1 Linfomas por centro y tratamiento.

En la siguiente tabla se muestran los linfomas por clasifiación de tratamiento al ingreso.

Nota: se excluyen 22 linfomas cuya clasificación de TAR al ingreso era desconocida; por lo tanto el total de esta tabla es N = 197 (15 TAR w/INI + 182 TAR w/o INI).

center TAR w/INI TAR w/o INI Total
ar-ss 2 (16.7%) 10 (83.3%) 12
br-ipec 2 (4.4%) 43 (95.6%) 45
cl-fa 5 (9.4%) 48 (90.6%) 53
hn-he 1 (33.3%) 2 (66.7%) 3
hn-ss 0 (0.0%) 4 (100.0%) 4
mx-incmnsz 5 (13.9%) 31 (86.1%) 36
pe-hnch 0 (0.0%) 44 (100.0%) 44
Total 15 (7.6%) 182 (92.4%) 197

7.14.2 Distribución de linfomas por sitio de diagnóstico y mortalidad registrada.

En la siguiente tabla se muestran los linfomas por sitio y a su tasa de mortalidad por año y por lugar.

Sitio / País N casos linfoma Fallecidos (%, dentro del sitio)
argentina 12 3 (25.0%)
brazil 45 30 (66.7%)
chile 53 30 (56.6%)
honduras 7 2 (28.6%)
mexico 36 14 (38.9%)
peru 44 25 (56.8%)
Año diagnóstico N casos linfoma Fallecidos (%, dentro del año)
1991 1 0 (0.0%)
1993 1 1 (100.0%)
1997 1 1 (100.0%)
1998 1 1 (100.0%)
2001 4 2 (50.0%)
2002 8 5 (62.5%)
2003 5 5 (100.0%)
2004 7 4 (57.1%)
2005 11 5 (45.5%)
2006 10 6 (60.0%)
2007 7 5 (71.4%)
2008 7 3 (42.9%)
2009 9 6 (66.7%)
2010 16 10 (62.5%)
2011 24 14 (58.3%)
2012 8 6 (75.0%)
2013 5 1 (20.0%)
2014 6 3 (50.0%)
2015 20 9 (45.0%)
2016 15 6 (40.0%)
2017 10 6 (60.0%)
2018 7 2 (28.6%)
2019 4 2 (50.0%)
2020 4 1 (25.0%)
2021 2 0 (0.0%)
2022 3 0 (0.0%)
2023 1 0 (0.0%)
diag_year mexico brazil argentina chile peru honduras
1991 1 0 0 0 0 0
1993 0 1 0 0 0 0
1997 0 1 0 0 0 0
1998 0 1 0 0 0 0
2001 0 0 1 2 1 0
2002 1 3 0 4 0 0
2003 0 1 0 3 1 0
2004 3 2 0 1 0 1
2005 3 1 0 7 0 0
2006 0 2 3 3 1 1
2007 2 2 1 1 1 0
2008 1 2 0 1 3 0
2009 2 3 1 2 1 0
2010 5 3 0 5 3 0
2011 2 6 0 9 5 2
2012 3 1 0 1 3 0
2013 1 2 0 2 0 0
2014 1 1 0 1 2 1
2015 3 3 3 3 6 2
2016 1 4 0 2 8 0
2017 1 2 0 2 5 0
2018 1 1 0 1 4 0
2019 1 1 1 1 0 0
2020 1 2 0 1 0 0
2021 0 0 1 1 0 0
2022 2 0 1 0 0 0
2023 1 0 0 0 0 0

7.15 Modelo estructural marginal para TAR, CD4 y riesgo de linfoma

Para evaluar el efecto causal de la terapia antirretroviral (TAR) y, en particular, del retraso en su inicio sobre el riesgo de linfoma asociado a VIH, utilizamos un modelo estructural marginal (MSM) de supervivencia con pesos de probabilidad inversa dependientes del tiempo. La motivación de este enfoque es que, en la práctica clínica, variables como el recuento de CD4 y la carga viral (VL) influyen tanto en la decisión de iniciar o cambiar TAR como en el riesgo de linfoma, y a la vez son modificadas por la propia TAR. Esta “confusión dependiente del tiempo” hace que un modelo de Cox estándar ajustando directamente por CD4 y VL pueda subestimar el efecto verdadero de la TAR. El MSM con pesos crea, de forma aproximada, una “población ponderada” en la que, dado el historial observado, la asignación de cada estrategia de TAR se asemeja a una aleatorización, permitiendo interpretar los hazard ratios como efectos causales bajo ciertos supuestos.

Variables y tiempo de seguimiento.
El desenlace principal del modelo es el tiempo hasta el primer linfoma diagnosticado durante el seguimiento, medido en meses desde el inicio del seguimiento (fecha de enrolamiento o fecha de diagnóstico de VIH, según defina la cohorte). Los pacientes se siguen hasta: (a) el diagnóstico de linfoma, (b) la muerte o (c) la última fecha de contacto conocido (censura). El seguimiento se representa como una serie de intervalos mensuales \([t_{\text{start}}, t_{\text{stop}})\) por participante.

Las exposiciones de interés son:

  • El estado de TAR tiempo-dependiente, clasificado en tres categorías:
    1. Sin TAR.
    2. TAR sin inhibidor de integrasa.
    3. TAR con inhibidor de integrasa.
      Esta clasificación se actualiza en cada intervalo mensual según el tratamiento efectivamente recibido.

Aclaración sobre la definición de la exposición (responde a la obs. 7 de Gabriel). Conviven dos operacionalizaciones a lo largo del informe, según el análisis: (i) en las figuras descriptivas (Tabla 1, incidencia acumulada, tabla de linfomas por centro) se usa la clasificación al ingreso, es decir el esquema del primer régimen, fija durante todo el seguimiento; (ii) en el MSM la exposición es tiempo-dependiente y se actualiza mes a mes, de modo que un paciente que parte sin INSTI y luego cambia aporta persona-tiempo a ambas categorías. La definición correcta para la pregunta causal es la (ii). La definición (i), al asignar el grupo por el régimen inicial, induce además sesgo de tiempo inmortal (para “ser del grupo INSTI” hay que haber sobrevivido hasta la era en que el INSTI estaba disponible), razón adicional por la que la comparación cruda INSTI/no-INSTI de la Figure 1 no debe leerse como un efecto del fármaco. - El retraso en el inicio de TAR (delay_months), definido como el tiempo (en meses) entre la fecha de diagnóstico de VIH y la fecha de inicio de TAR. Este retraso se modela como covariable continua, permitiendo estimar cómo cambia el riesgo de linfoma al comparar, por ejemplo, iniciar TAR a los 0, 3, 6, 9 o 12 meses desde el diagnóstico.

Como confusores basales incluimos: edad al ingreso (continua), sexo (femenino/masculino), centro o sitio de atención (estratos de la red CCASANet). Como confusores tiempo-dependientes consideramos: (a) el recuento de linfocitos CD4 más reciente, (b) la VL plasmática más reciente, transformada a escala log10 cuando es detectable, (c) un indicador de VL indetectable (VL por debajo del límite de detección) y (d) indicadores de datos faltantes en CD4 y VL. Estas variables resumen el estado inmunovirológico a lo largo del tiempo y capturan los factores clínicos que influyen tanto en el riesgo de linfoma como en la indicación de TAR (por ejemplo, iniciar o intensificar TAR ante CD4 bajos o VL alta).

7.15.1 Preparación de variables tiempo-dependientes y marcadores inmunovirológicos

7.16 Modelo de tratamiento y cálculo de pesos IPTW

Para construir los pesos del MSM, se modela la probabilidad, en cada mes \(t\), de observar la categoría de TAR asignada a cada paciente. Dado que hay tres categorías de tratamiento, utilizamos un modelo multinomial de regresión logística en dos versiones:

  • Modelo del denominador (historia completa)
    Estima la probabilidad de estar en cada categoría de TAR en el mes \(t\) condicionado al historial completo relevante: \[ \Pr(A_t = a \mid \bar A_{t-1}, \bar L_t) = \frac{\exp\{\alpha_{a0} + \alpha_a^\top L_t\}}{\sum_{k} \exp\{\alpha_{k0} + \alpha_k^\top L_t\}}, \] donde:
    • \(A_t\) es la categoría de TAR en el mes \(t\) (sin TAR, TAR sin INI, TAR con INI).
    • \(\bar A_{t-1}\) resume el historial reciente de TAR (por ejemplo, la categoría del mes anterior).
    • \(\bar L_t\) incluye: sexo, edad, sitio, año calendario, mes de seguimiento y los marcadores inmunovirológicos CD4 y VL (log10 VL, indicador de VL indetectable) más indicadores de datos faltantes. Para permitir efectos no lineales, se utilizan funciones suaves (splines) sobre CD4, VL y tiempo en seguimiento
  • Modelo del numerador (estabilizador)
    Estima la probabilidad de la misma categoría de TAR, pero condicionando solo a un subconjunto reducido de covariables, que representa la “asignación de tratamiento de referencia”: \[ \Pr(A_t = a \mid \bar A_{t-1}, \tilde L_t), \] donde \(ilde L_t\) incluye el historial reciente de TAR, sexo, edad, sitio, centro, año calendario y mes de seguimiento, pero no incorpora CD4 ni VL. Este modelo sirve para estabilizar los pesos y evitar valores extremos.

Para cada intervalo \([t_{\text{start}}, t_{\text{stop}})\) del paciente \(i\), calculamos:

  • \(p_{\text{den},it}\): probabilidad predicha en el modelo del denominador de observar la categoría de TAR efectivamente recibida.
  • \(p_{\text{num},it}\): probabilidad predicha en el modelo del numerador para esa misma categoría.

El peso estabilizado de probabilidad inversa (IPTW) acumulado hasta el mes \(t\) se define como: \[ SW_i(t) = \prod_{k=0}^{t} \frac{p_{\text{num},ik}}{p_{\text{den},ik}}. \]

En la práctica, estos productos se calculan en escala logarítmica (sumas de log-ratios) para mayor estabilidad numérica y luego se truncan a percentiles extremos (por ejemplo, 1 y 99) para limitar el impacto de pesos excesivamente grandes o pequeños. Finalmente, se re-escalan para que la media de los pesos sea aproximadamente 1, lo que mejora la interpretabilidad y el tamaño muestral efectivo en el análisis posterior.

7.16.1 Ajuste de modelos multinomiales y cálculo de pesos

7.16.2 Diagnóstico de pesos

Resumen de pesos estabilizados (sw)
Estadistico Valor
Min. 0.0127861
1st Qu. 0.6921280
Median 1.3330837
Mean 1.6717167
3rd Qu. 1.7085682
Max. 24.6370590
Cuantiles de los pesos estabilizados (sw)
Percentil Valor
1% 0.0127870
5% 0.1157598
50% 1.3330837
95% 3.3639672
99% 24.6340988 
## 
## Tamaño muestral efectivo (ESS) en filas: 107298.8 de 406584 filas

7.17 Chequeo de positividad y balance

Dos diagnósticos son clave para evaluar la calidad de los pesos:

  1. Positividad
    Se examina la distribución de las probabilidades predichas del denominador, \(\Pr(A_t = a \mid \bar A_{t-1}, \bar L_t)\), para cada categoría de TAR, tanto globalmente como por sitio y año calendario. Si en ciertos estratos clínicos (por ejemplo, combinación de CD4 muy bajo y VL alta en un sitio concreto) la probabilidad de alguna categoría de TAR es prácticamente cero, se viola el supuesto de positividad (es decir, en la práctica casi nadie recibe esa estrategia en ese contexto). La inspección de cuantiles bajos (p. ej. percentiles 0.1%, 1%, 5%) permite detectar estos problemas.

  2. Balance de confusores
    Se evalúa si, tras aplicar los pesos, los grupos de tratamiento quedan comparables en términos de los confusores observados. Para ello, se calculan diferencias de medias estandarizadas (SMD) de variables como CD4, VL, indicador de VL indetectable y edad entre pares de grupos (por ejemplo, TAR con INI vs sin TAR), antes y después de ponderar. Idealmente, los SMD ponderados se acercan a 0 (por ejemplo, <0,1 en valor absoluto), lo que indica que el MSM está comparando estrategias de TAR en pacientes clínicamente similares en cuanto a estado inmunovirológico y otros factores medidos.

7.17.1 Positividad: probabilidades del denominador

Cuantiles globales de P_den por categoría de TAR
Cuantil sin_tar art_sin_ini art_con_ini
q0.1 q0.1 0.0084722 0.0003496 0.0000101
q1 q1 0.0152650 0.0006302 0.0000465
q5 q5 0.0243914 0.0014353 0.0001387
q50 q50 0.0684371 0.9061914 0.0044387
q95 q95 0.7804467 0.9718278 0.9622452
q99 q99 0.8391276 0.9773898 0.9838167
Mediana y percentil 5 de P_den por sitio y año calendario
site anio_cal med_sin_tar p5_sin_tar med_art_sin_ini p5_art_sin_ini med_art_con_ini p5_art_con_ini
argentina 1988 0.7661298 0.7661298 0.2338183 0.2338183 0.0000519 0.0000519
argentina 1989 0.7391039 0.7391039 0.2608225 0.2608225 0.0000737 0.0000737
argentina 1990 0.7482170 0.7482170 0.2516848 0.2516848 0.0000982 0.0000982
argentina 1991 0.7475837 0.7475837 0.2522938 0.2522938 0.0001225 0.0001225
argentina 1992 0.7623699 0.7471586 0.2374599 0.2149614 0.0001520 0.0001395
argentina 1995 0.7783713 0.7392066 0.2212526 0.2086628 0.0003066 0.0002771
argentina 1996 0.7029279 0.1284056 0.2968074 0.1992174 0.0003245 0.0000243
argentina 1997 0.5563829 0.0615868 0.4431996 0.1833927 0.0003921 0.0000356
argentina 1998 0.6426752 0.0354116 0.3567610 0.1650622 0.0004152 0.0000301
argentina 1999 0.0815211 0.0319148 0.9184158 0.2011862 0.0000624 0.0000410
argentina 2000 0.6576868 0.0342213 0.3414923 0.1879701 0.0009434 0.0000560
argentina 2001 0.6512967 0.0340082 0.3474141 0.1800738 0.0011786 0.0000721
argentina 2002 0.3005845 0.0314694 0.6988492 0.1885322 0.0001962 0.0000939
argentina 2003 0.2930814 0.0318833 0.7032856 0.1915255 0.0002340 0.0001244
argentina 2004 0.1675832 0.0316866 0.8277766 0.1889667 0.0003243 0.0001476
argentina 2005 0.0732793 0.0320491 0.9264017 0.2127708 0.0003204 0.0001942
argentina 2006 0.0630289 0.0332551 0.9366307 0.2153665 0.0003933 0.0002578
argentina 2007 0.0561485 0.0337596 0.9433747 0.2074697 0.0004682 0.0003143
argentina 2008 0.0538355 0.0346782 0.9454680 0.2191170 0.0006113 0.0004146
argentina 2009 0.0474802 0.0349798 0.9517335 0.2230473 0.0007615 0.0005504
argentina 2010 0.0479202 0.0355407 0.9511505 0.2152416 0.0009811 0.0007182
argentina 2011 0.0480088 0.0363737 0.9508101 0.2213787 0.0012698 0.0008946
argentina 2012 0.0495575 0.0375330 0.9487366 0.2047577 0.0016352 0.0012033
argentina 2013 0.0531446 0.0393001 0.9447158 0.1838864 0.0022784 0.0016331
argentina 2014 0.0554844 0.0410665 0.9415542 0.1751218 0.0029020 0.0020245
argentina 2015 0.0599655 0.0433012 0.9362229 0.1588756 0.0040144 0.0027728
argentina 2016 0.0625702 0.0439274 0.9320130 0.0090552 0.0053795 0.0037401
argentina 2017 0.0643825 0.0448816 0.9285534 0.0061162 0.0073827 0.0050330
argentina 2018 0.0677648 0.0460107 0.9226097 0.0042334 0.0096913 0.0065996
argentina 2019 0.0674591 0.0470942 0.9169176 0.0032163 0.0124423 0.0084760
argentina 2020 0.0640272 0.0466406 0.9055954 0.0022862 0.0169018 0.0112061
argentina 2021 0.0658593 0.0395142 0.8893294 0.0016778 0.0243113 0.0147519
argentina 2022 0.0622571 0.0281339 0.4688132 0.0012613 0.2521274 0.0194740
argentina 2023 0.0628403 0.0206596 0.3351930 0.0009212 0.4320525 0.0284414
argentina 2024 0.0640037 0.0153676 0.2656640 0.0006726 0.5261668 0.0385810
brazil 1987 0.7822307 0.7761701 0.2177221 0.2009534 0.0000462 0.0000431
brazil 1988 0.7857339 0.7741766 0.2142054 0.2070013 0.0000605 0.0000546
brazil 1989 0.7930479 0.7921100 0.2068717 0.2059332 0.0000803 0.0000798
brazil 1990 0.7957991 0.7886281 0.2040981 0.1891164 0.0001017 0.0000806
brazil 1991 0.8015478 0.7780387 0.1983175 0.1806307 0.0001257 0.0000991
brazil 1992 0.8042820 0.7900903 0.1955456 0.1754393 0.0001653 0.0001346
brazil 1993 0.8087816 0.7949878 0.1909945 0.1707842 0.0002124 0.0001699
brazil 1994 0.8164471 0.7933320 0.1832542 0.1660387 0.0002663 0.0002171
brazil 1995 0.8193008 0.8054228 0.1803160 0.1625975 0.0003497 0.0002963
brazil 1996 0.7881680 0.0759316 0.2114449 0.1586794 0.0003822 0.0000281
brazil 1997 0.4199764 0.0581623 0.5799802 0.1695196 0.0003472 0.0000328
brazil 1998 0.3243693 0.0404013 0.6755799 0.1964415 0.0003492 0.0000385
brazil 1999 0.2486218 0.0418538 0.7499813 0.1704889 0.0001010 0.0000513
brazil 2000 0.1252930 0.0415207 0.8745940 0.1794990 0.0001195 0.0000649
brazil 2001 0.1035800 0.0422173 0.8962961 0.1641985 0.0001467 0.0000850
brazil 2002 0.1043427 0.0417629 0.8954768 0.1592813 0.0001869 0.0001066
brazil 2003 0.1077391 0.0414043 0.8920103 0.1545475 0.0002422 0.0001386
brazil 2004 0.1004607 0.0416492 0.8992163 0.1565892 0.0003007 0.0001772
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peru 1994 0.6665937 0.6607097 0.3333322 0.3132722 0.0000711 0.0000632
peru 1995 0.6677249 0.6492615 0.3321816 0.3095946 0.0000813 0.0000774
peru 1996 0.6976182 0.6770788 0.3022784 0.2969894 0.0001052 0.0001000
peru 1997 0.6843120 0.6752635 0.3155252 0.2950388 0.0001448 0.0001271
peru 1998 0.6857685 0.0720522 0.3140256 0.0023416 0.0001871 0.0000146
peru 1999 0.6888193 0.4321748 0.3109178 0.2901248 0.0002513 0.0000966
peru 2000 0.6994545 0.2580779 0.3001929 0.2487249 0.0002985 0.0000218
peru 2001 0.7017765 0.2724010 0.2977750 0.2688618 0.0004148 0.0000342
peru 2002 0.7026644 0.2401288 0.2967704 0.2645754 0.0005086 0.0000374
peru 2003 0.7076012 0.0686680 0.2916674 0.2644054 0.0006614 0.0000464
peru 2004 0.5882124 0.0298860 0.4111625 0.2623342 0.0006698 0.0000336
peru 2005 0.1064495 0.0221822 0.8935094 0.2709558 0.0000656 0.0000383
peru 2006 0.0516977 0.0209231 0.9482141 0.2600793 0.0000764 0.0000495
peru 2007 0.0487953 0.0208277 0.9511043 0.2585670 0.0000905 0.0000630
peru 2008 0.0339979 0.0204537 0.9658830 0.2546036 0.0001139 0.0000782
peru 2009 0.0317888 0.0209353 0.9680716 0.2513582 0.0001438 0.0000996
peru 2010 0.0326517 0.0215235 0.9671547 0.2462357 0.0001918 0.0001309
peru 2011 0.0342186 0.0223028 0.9655527 0.2381224 0.0002531 0.0001693
peru 2012 0.0334012 0.0227665 0.9662686 0.2368530 0.0003267 0.0002187
peru 2013 0.0351225 0.0235503 0.9644469 0.2332926 0.0004397 0.0002853
peru 2014 0.0354419 0.0243767 0.9640115 0.2262385 0.0005769 0.0003863
peru 2015 0.0400869 0.0252498 0.9591137 0.2232383 0.0008163 0.0005292
peru 2016 0.0389610 0.0256737 0.9600961 0.2196490 0.0010446 0.0006776
peru 2017 0.0399040 0.0262209 0.9587931 0.2086297 0.0013563 0.0008891
peru 2018 0.0454215 0.0270902 0.9528506 0.1983954 0.0018574 0.0011826
peru 2019 0.0397011 0.0277058 0.9581118 0.2018125 0.0023114 0.0015437
peru 2020 0.0420188 0.0284769 0.9550434 0.2695926 0.0030490 0.0020617
peru 2021 0.0463825 0.0295334 0.9495998 0.1767497 0.0039370 0.0027622
peru 2022 0.0477730 0.0305871 0.9470662 0.1645975 0.0051681 0.0036831
peru 2023 0.0503405 0.0318611 0.9424703 0.0064983 0.0069727 0.0047255
peru 2024 0.0517336 0.0339948 0.9389833 0.0048117 0.0091664 0.0059628
peru 2025 0.0617805 0.0352274 0.9123240 0.0028365 0.0148439 0.0083391
Resumen del cociente p_num/p_den
Estadistico Valor
Min. 0.0917622
1st Qu. 0.9632647
Median 0.9906004
Mean 1.0015051
3rd Qu. 1.0097056
Max. 5.0452483
Cuantiles (1%, 50%, 99%) del cociente p_num/p_den
Percentil Valor
1% 0.4278474
50% 0.9906004
99% 1.9393034

7.17.2 Balance: diferencias de medias estandarizadas (SMD) pre y post ponderación

Diferencias de medias estandarizadas (SMD) pre y post ponderación
comparacion variable SMD_pre SMD_post
art_con_ini vs sin_tar cd4_ipw 0.420 0.311
art_con_ini vs sin_tar rna_log10_imp -1.204 -0.779
art_con_ini vs sin_tar rna_undetect 1.026 0.602
art_con_ini vs sin_tar edad 0.029 -0.033
art_sin_ini vs sin_tar cd4_ipw 0.129 -0.032
art_sin_ini vs sin_tar rna_log10_imp -1.179 -0.677
art_sin_ini vs sin_tar rna_undetect 1.071 0.571
art_sin_ini vs sin_tar edad 0.110 0.050

7.18 Modelo de supervivencia ponderado y efecto del retraso en TAR

Una vez calculados los pesos estabilizados \(SW_i(t)\), se ajusta un modelo de Cox de riesgos proporcionales ponderado que actúa como el MSM de supervivencia. El tiempo de seguimiento se representa por intervalos mensuales y se estratifica por sitio para permitir una función de riesgo base distinta en cada centro.

Para el análisis del efecto de la demora en iniciar TAR sobre el riesgo de linfoma, el modelo puede escribirse de forma simplificada como: \[ \lambda_i(t \mid \text{delay}_i, X_i) = \lambda_{0,s(i)}(t) \, \exp\left\{ g\big(\text{delay}_i\big) + \beta_{\text{sexo}} \,\text{sexo}_i + f\big(\text{edad}_i\big) \right\}, \] donde:

  • \(\lambda_i(t)\) es la tasa instantánea (hazard) de presentar el primer linfoma en el tiempo \(t\) para el paciente \(i\).
  • \(\lambda_{0,s(i)}(t)\) es la función de riesgo base específica del sitio \(s(i)\) (se logra mediante estratos por centro).
  • \(\text{delay}_i\) es el retraso en meses entre el diagnóstico de VIH y el inicio de TAR.
  • \(g(\cdot)\) es una función suave (splines cúbicos naturales) que permite que el efecto de la demora no sea lineal; esto es, el incremento de riesgo al pasar de 0 a 3 meses puede ser diferente al incremento de 12 a 16 meses.
  • \(\text{sexo}_i\) es la variable de sexo, con coeficiente \(\beta_{\text{sexo}}\).
  • \(f(\text{edad}_i)\) es otra función suave de la edad (también modelada con splines) para capturar posibles efectos no lineales de la edad en el riesgo de linfoma.

Este modelo se ajusta utilizando los pesos \(SW_i(t)\) como pesos de regresión en el modelo de Cox y errores estándar robustos agrupados por paciente (para tener en cuenta la presencia de múltiples intervalos por sujeto). A partir de este modelo ponderado se derivan razones de riesgo (HR) comparando retrasos específicos (por ejemplo, 3, 6, 9, 12 o 16 meses) frente al escenario de inicio inmediato de TAR (0 meses), junto con sus intervalos de confianza al 95%.

7.18.1 MSM para categorías de TAR

Resultados del MSM ponderado para categorías de TAR (referencia: sin TAR)
HR logHR SE_rob p_value
art_catart_sin_ini 1.660 0.507 0.260 5.12e-02
art_catart_con_ini 0.894 -0.112 0.376 7.66e-01
sexMale 1.248 0.221 0.447 6.21e-01
sexUnknown 10.131 2.316 1.010 2.18e-02
ns(edad, 3)1 22.647 3.120 0.627 7.00e-07
ns(edad, 3)2 82.715 4.415 2.293 5.42e-02
ns(edad, 3)3 1.772 0.572 1.886 7.62e-01

7.18.2 Modelo MSM ponderado para el retraso en iniciar TAR

7.19 Supuestos y valoración del enfoque

El MSM ponderado por IPTW proporciona estimadores con interpretación causal bajo los siguientes supuestos principales:

  • No confusión no medida: todos los factores que influyen simultáneamente en la elección del tratamiento (TAR y momento de inicio) y en el riesgo de linfoma están medidos y correctamente incluidos en los modelos de tratamiento (denominador).
  • Positividad: para cada combinación relevante de covariables clínicas, existe una probabilidad no nula de recibir cada una de las estrategias de TAR que se desea comparar.
  • Correcta especificación de los modelos: los modelos multinomiales de tratamiento y el modelo de Cox capturan adecuadamente la relación entre covariables, tratamiento y desenlace (incluyendo posibles no linealidades).
  • Consistencia: el riesgo observado bajo la categoría de TAR recibida corresponde al riesgo que tendría el paciente si esa estrategia se asignara como parte del “régimen” en estudio.
  • Censura independiente condicional: la pérdida de seguimiento y otras formas de censura son independientes del riesgo futuro de linfoma una vez condicionamos en los covariables y el historial incluidos en el análisis.

En conjunto, este enfoque metodológico es idóneo para la pregunta de investigación planteada, porque: (i) respeta la naturaleza longitudinal de la cohorte y la evolución de CD4 y VL, (ii) aborda explícitamente la confusión dependiente del tiempo generada por estos marcadores inmunovirológicos, y (iii) permite cuantificar cómo cambia el riesgo de linfoma al comparar diferentes estrategias de TAR y distintos niveles de demora en el inicio del tratamiento. Como en todo estudio observacional complejo, la validez de las conclusiones dependerá de la calidad y completitud de los datos disponibles y de la plausibilidad de los supuestos (especialmente ausencia de confusión no medida); sin embargo, dentro del marco de análisis posible con una cohorte como CCASANet, el MSM con pesos IPTW y modelo de Cox es una de las herramientas más robustas y coherentes para abordar esta pregunta clínica.

7.20 Análisis propuestos (trabajo futuro)

Esta versión consolida lo ya realizado y reorienta el foco analítico. El análisis principal pasa a ser el efecto del retraso en iniciar TAR (modelo MSM ponderado con splines del delay_months), que es el contraste que responde el espíritu de la pregunta —el momento de inicio— y entrega una señal monótona e interpretable (HR creciente con la demora). El contraste INSTI vs no-INSTI se mantiene únicamente como descriptivo, dado que confunde clase de fármaco con era calendario y presenta violaciones estructurales de positividad en los años en que el INSTI no existía. Los siguientes análisis quedan planteados como agenda para fortalecer la validez de las conclusiones:

  • Incidencia acumulada con riesgos competitivos. Sustituir el complemento de Kaplan–Meier por estimadores de Aalen–Johansen / función de incidencia acumulada (CIF) y modelos de subdistribución de Fine–Gray con la muerte como riesgo competidor, ajustando por año calendario y edad. Es la forma correcta de “ajustar la incidencia acumulada” que pide Gabriel (obs. 6), y es relevante porque la cohorte tiene 2.845 muertes frente a ~200 linfomas.

  • Emulación de un ensayo objetivo (target trial) para el timing de TAR. Definir explícitamente las estrategias (“iniciar TAR dentro de X meses del diagnóstico” vs “diferir”), un time-zero limpio y elegibilidad, usando clonación–censura–ponderación para estrategias sostenidas. Esto elimina el sesgo de tiempo inmortal y convierte el análisis de demora en el eje causal del trabajo.

  • Confusión por indicación y causalidad inversa. Enriquecer los confusores tiempo-dependientes (nadir de CD4, pendiente de CD4, tiempo desde diagnóstico, eventos definitorios de SIDA) y rezagar CD4/VL 6–12 meses (estrategia NA-ACCORD) para evitar que el linfoma subclínico, que motiva intensificar TAR, se confunda con un efecto de la TAR. Esto apunta a corregir el HR contraintuitivo (>1) observado en el MSM por categorías.

  • Tiempo desde diagnóstico de VIH como escala temporal. Complementar la escala “tiempo desde enrolamiento” con “tiempo desde diagnóstico de VIH” para separar el efecto del fármaco del adelanto/atraso diagnóstico inherente al momento histórico (segundo punto de la obs. 6).

  • Parsimonia del modelo. Con ~200 eventos, reducir grados de libertad de los splines (o usar términos penalizados), evitar estimar contrastes INSTI con 15 eventos, y tratar el LH (n=13) como no analizable por separado, enfocando en LNH o agrupando con transparencia.

7.21 Tasa de incidencia de Muerte

Se estimó como el número de fallecimientos observados dividido por el tiempo total de seguimiento acumulado (persona-tiempo). Para cada participante, el seguimiento se definió desde la fecha de enrolamiento hasta la última fecha conocida, que corresponde a la fecha de muerte en quienes fallecieron o a la última fecha registrada vivo en quienes fueron censurados (pérdida de seguimiento/abandono). El persona-tiempo individual se calculó en años (días de seguimiento/365,25). La tasa se expresó por 1.000 persona-año (muertes/persona-año × 1.000). Para el gráfico, el tiempo de seguimiento de cada participante se fraccionó en segmentos por año calendario. En cada año se sumó el persona-tiempo aportado por todos los individuos (en años-persona) y se contabilizó la muerte únicamente en el año en que ocurrió

## 
## Tasa de incidencia GLOBAL de muerte: 17.14 por 1.000 persona-año (IC95% 16.52–17.78)
## Muertes=2845; Persona-año=165976.1

7.22 Análisis descriptivo de carga viral y CD4 para el momento de Linfoma y Muerte

7.22.1 CD4

Para describir el estado inmunológico (CD4) en momentos clínicos relevantes, se utilizó la base longitudinal de laboratorio y se resumió a nivel de participante seleccionando, para cada individuo, el valor de CD4 más cercano a una fecha índice dentro de una ventana predefinida. Específicamente, se definieron tres hitos: (i) baseline, como el CD4 más próximo al inicio de terapia antirretroviral dentro de ±90 días; (ii) diagnóstico de linfoma, como el CD4 más próximo a la fecha de diagnóstico dentro de −365 a +30 días, priorizando mediciones previas al evento; y (iii) muerte, como el CD4 más próximo a la fecha de muerte dentro de −365 a 0 días. En caso de múltiples mediciones elegibles, se seleccionó la de menor distancia temporal absoluta a la fecha índice (y, en empates, la más reciente). Con los valores seleccionados se construyó un dataset por persona y se reportaron, para cada momento, la disponibilidad de datos (n), la mediana e intervalo intercuartílico (RIQ) de CD4 y la distribución porcentual en categorías clínicas (<200, 200–349, 350–499, ≥500 células/µL).
Momento N con dato Mediana [RIQ]
Baseline (±90d de TAR) 8166 302 [155, 482]
Linfoma (-365 a +30d) 96 242 [144, 362]
Muerte (-365 a 0d) 1271 180 [55, 380]
Momento Grupo RNA %
Baseline <200 32.88024
Baseline 200-349 24.68773
Baseline 350-499 19.17708
Baseline >=500 23.25496
Linfoma <200 42.70833
Linfoma 200-349 30.20833
Linfoma 350-499 15.62500
Linfoma >=500 11.45833
Muerte <200 53.73721
Muerte 200-349 18.56806
Muerte 350-499 11.72305
Muerte >=500 15.97168

7.22.2 Carga Viral

Para el análisis de carga viral (RNA) se aplicó la misma metodología de selección del examen más cercano a una fecha índice dentro de una ventana predefinida, resumida previamente. En particular, se estimó la carga viral baseline como el valor más próximo a la fecha de inicio de TAR dentro de ±90 días. Dado que algunos registros correspondían a resultados bajo el límite de detección (valores negativos en la base), estos se recodificaron utilizando el límite informado como referencia y, para fines de transformación, se imputó un valor conservador equivalente a la mitad del límite de detección (o la mitad del valor absoluto cuando no estaba disponible el límite). La carga viral se analizó en escala logarítmica base 10 (log10 copias/mL) para describir su distribución mediante mediana e intervalo intercuartílico. Adicionalmente, se calculó la proporción de participantes con supresión virológica, definida como una carga viral <200 copias/mL —umbral de control virológico ampliamente utilizado—; este indicador se reporta como pct_undetect_200, que corresponde al porcentaje de mediciones baseline con RNA <200 dentro de cada grupo (casos de linfoma vs no casos, y fallecidos vs no fallecidos).
grupo n_con_baseline log10_med_IQR pct_undetect_200
Casos linfoma 121 4.79 [3.08, 5.32] 14.87603
Sin linfoma 12635 4.51 [2.80, 5.22] 19.43807
grupo n_con_baseline log10_med_IQR pct_undetect_200
Fallecidos 1027 4.58 [2.84, 5.28] 16.94255
No fallecidos 11729 4.51 [2.79, 5.22] 19.60951

7.23 Analísis: mortalidad como pronóstico post-diagnóstico

Se analizó la mortalidad post-diagnóstico en casos incidentes de primer linfoma (excluyendo diagnósticos previos al enrolamiento), definiendo el tiempo cero en la fecha de diagnóstico y el evento como muerte. El tiempo de seguimiento se calculó hasta la fecha de fallecimiento o, en ausencia de éste, hasta el último contacto conocido, considerando censura administrativa en dicha fecha. Se estimó la supervivencia mediante curvas de Kaplan–Meier comparando grupos de tratamiento al diagnóstico (“Sin inhibidores” vs “Con inhibidores”). Para modelar factores asociados a mortalidad se ajustaron modelos de riesgos proporcionales de Cox: (1) un modelo principal ajustado por edad, sexo, tipo de linfoma (LH vs LNH) y era calendario; (2) un modelo que incorporó además CD4 y carga viral cercanos al diagnóstico, seleccionando por persona el examen más próximo dentro de una ventana predefinida alrededor de la fecha de cáncer, categorizando CD4 y carga viral e incluyendo una categoría “sin medición” para mantener el tamaño muestral; y (3) un modelo análogo estratificado por sitio para permitir funciones de riesgo basal distintas entre países. Los resultados se reportaron como hazard ratios (HR) con intervalos de confianza del 95%.

Resumen de la cohorte analítica: N = 141 casos incidentes incluidos; eventos (muertes) = 83. Modelo 1 (Cox principal): Ajustado por tratamiento (Con vs Sin inhibidores), edad al diagnóstico, sexo, tipo de linfoma (LH vs LNH) y era calendario. Modelo 2 (Cox + biomarcadores): Modelo 1 + CD4 y carga viral cercanas al diagnóstico (categorizadas, incluyendo categoría sin medición). Modelo 3 (Cox estratificado por sitio): Modelo 2 con estratificación por sitio para permitir riesgos basales distintos entre países/centros sin estimar un coeficiente por sitio.

Interpretación de los modelos Cox

Efecto del tratamiento (Con vs Sin inhibidores): Modelo 1: HR 1.18 (IC95% 0.33–4.19), p=0.796; Modelo 2: HR 1.30 (IC95% 0.34–4.99), p=0.701; Modelo 3: HR 1.62 (IC95% 0.42–6.33), p=0.487. En los tres modelos, el HR puntual para Con inhibidores fue >1, sin significación estadística y con intervalos amplios, lo que sugiere precisión limitada (probablemente por el bajo número de pacientes en el grupo con inhibidores).

Variables con asociación estadísticamente significativa (p<0.05): Modelo 1: Edad al diagnóstico (años). Modelo 2: Tipo: LH (vs LNH), CD4 200–349 (vs <200). Modelo 3: Edad al diagnóstico (años), Tipo: LH (vs LNH), CD4 200–349 (vs <200).

7.24 Tratamiento antirretroviral al diagnóstico de linfoma

Entre los pacientes diagnosticados con linfoma (N = 219), el 60.7% se encontraban en tratamiento antirretroviral al momento del diagnóstico de linfoma.

7.25 Tiempo entre diagnóstico de VIH y diagnóstico de linfoma

La mediana del tiempo entre el diagnóstico de VIH y el diagnóstico de linfoma fue de 1.01 años (RIC 0.11–5.58; rango -15.85–107.17 años; N = 219).

8 Discusión

9 Bibliografía

10 Discusión

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