Análise de Custo-Efetividade do HIFU

Ultrassom Microfocado de Alta Intensidade na Síndrome Geniturinária da Menopausa

Autores

Afiliações

Dra. Ana Maria

Pesquisadora Principal, HC-FMUSP

Nicolle Kayse

Pesquisadora Colaboradora

Caio Vallio

Cientista de Dados - Metropolis Analytics

Vitor Vallio

Cientista de Dados - Metropolis Analytics

Data de Publicação

2 de julho de 2026

1 Apresentação do Estudo

A síndrome geniturinária da menopausa (SGUM) é um conjunto de manifestações decorrentes do hipoestrogenismo do trato genital inferior no período pós-menopausa, abrangendo ressecamento vaginal, dispareunia, redução da lubrificação, sintomas urinários (urgência miccional, disúria, infecções de repetição) e atrofia tecidual. Diferentemente dos sintomas vasomotores, a SGUM tende à persistência ou ao agravamento quando não tratada.

O padrão-ouro terapêutico é o estrogênio vaginal tópico, mas limitações de adesão, uso contínuo e contraindicações (por exemplo, histórico oncológico) motivam a busca por alternativas. Entre as tecnologias baseadas em energia, o ultrassom microfocado de alta intensidade (HIFU) atua por deposição focal de energia térmica, estimulando neocolagênese e remodelação tecidual, com potencial restauração estrutural e funcional da mucosa vaginal.

Este projeto avalia o custo-benefício do HIFU no tratamento da SGUM, comparando o grupo intervenção ao grupo sham aos 3 e 6 meses do procedimento.

1.1 Desenho e população

Desenho: ensaio clínico prospectivo, randomizado, controlado e duplo-cego.
Local: Ambulatório de Patologia do Trato Genital Inferior, Divisão de Ginecologia, HC-FMUSP. CEP aprovado em 20/02/2025 (nº 7.398.954).
Grupos: HIFU (energia terapêutica, 1,1 J) vs SHAM/controle (energia mínima, 0,2 J, preservando o cegamento).
Protocolo: sessão única de aplicação intravaginal 360°, com cartuchos de 2,0 e 4,5 mm.
Recrutamento: 123 mulheres interessadas → 81 elegíveis. População de análise (grupos HIFU e SHAM, após exclusões): 67 participantes (SHAM = 32, HIFU = 35).

1.2 Estrutura temporal (medidas repetidas)

A coleta segue três tempos por participante, base do delineamento de medidas repetidas:

Código	Tempo	Definição
T0	Pré	Baseline, antes do 1º HIFU
T1	3 meses	1º retorno pós-HIFU
T2	6 meses	2º retorno pós-HIFU

O grupo controle recebeu, posteriormente, um 2º HIFU (crossover). Esse bloco não integra a comparação principal entre grupos, que se restringe à janela T0 → T1 → T2 do primeiro procedimento.

1.3 Desfechos deste relatório

Este relatório final reúne os desfechos sobre os quais a pesquisa formulou suas perguntas primária e secundárias, todos de efetividade clínica (questionários):

Desfecho	O que mede
SUG	escore de sintomas da SGUM (desfecho primário)
VHIS	índice de saúde vaginal
FSFI (Female Sexual Function Index)	função sexual (escore total)

2 Objetivos

2.1 Objetivo primário

Avaliar a redução dos sintomas da SGM, medida pelo escore do questionário SUG, comparando o grupo HIFU ao grupo SHAM aos 3 e 6 meses, diferença entre os grupos na variação em relação ao baseline (diferença-das-diferenças).

2.2 Objetivos secundários

Diferença entre os grupos na variação de VHIS, FSFI e SUG aos 3 e 6 meses;
Custo total por paciente (materiais, exames laboratoriais, honorários médicos e dose de energia aplicada);
Razão custo-efetividade incremental (RCEI), conforme as diretrizes metodológicas de avaliação econômica em saúde do Ministério da Saúde [2], tendo a Δ SUG aos 6 meses como medida de efetividade:

\[ \text{RCEI} = \frac{\text{Custo}_{\text{HIFU}} - \text{Custo}_{\text{SHAM}}}{\Delta\text{SUG}_{\text{HIFU}} - \Delta\text{SUG}_{\text{SHAM}}} \]

3 Métodos

3.1 Modelo de análise

Análises realizadas: As análises de efetividade foram conduzidas segundo o princípio da intenção de tratamento, considerando as participantes conforme a alocação originalmente atribuída pela randomização, independentemente da adesão à intervenção ou da completude do protocolo.

Para avaliar a evolução longitudinal dos desfechos, foram ajustados modelos lineares mistos para medidas repetidas. Essa abordagem permite incorporar simultaneamente as observações obtidas nos diferentes momentos de avaliação e modelar a correlação intraindivíduo decorrente das medidas repetidas em uma mesma participante. O tempo de avaliação foi tratado como variável categórica, permitindo estimar médias específicas para cada momento do estudo sem impor uma tendência linear ao longo do seguimento. Foi incluído intercepto aleatório por participante para acomodar a dependência entre observações obtidas da mesma participante ao longo do acompanhamento. Os modelos foram estimados por máxima verossimilhança restrita. [8,9]

A comparação longitudinal entre os grupos foi realizada por meio da análise longitudinal com baseline restrito (constrained Longitudinal Data Analysis, cLDA). [3] Nessa parametrização, as medidas obtidas no pré-tratamento e nos momentos subsequentes foram analisadas conjuntamente como parte da resposta longitudinal. A média no momento basal foi modelada como comum entre os grupos, em conformidade com o pressuposto de comparabilidade esperado em estudos randomizados, uma vez que a avaliação basal ocorre antes da exposição às intervenções.

Os modelos incluíram termos indicadores para os momentos pós-baseline e termos de interação entre grupo de tratamento e tempo. Dessa forma, as diferenças entre os grupos foram estimadas exclusivamente nos momentos posteriores à avaliação basal, por meio dos contrastes correspondentes às interações grupo × tempo. Essa especificação preserva a estrutura longitudinal dos dados, incorpora a medida basal ao modelo como parte da resposta e evita a análise baseada apenas em escores de mudança.

Os efeitos de tratamento foram apresentados como diferenças médias entre os grupos em cada momento pós-baseline, acompanhadas dos respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%). Todos os contrastes foram derivados das estimativas marginais do modelo ajustado.

3.2 Como interpretar as análises

Cada desfecho é lido em dois níveis complementares: primeiro o efeito global (há divergência entre os grupos em algum momento do seguimento?) e depois os efeitos marginais (qual a diferença em cada tempo, 3 e 6 meses). As duas leituras vêm do mesmo modelo cLDA e respondem a perguntas diferentes; entendê-las em separado é o que permite interpretar os resultados corretamente.

3.2.1 Efeito global (teste conjunto da interação tempo×grupo)

Apresentado na tabela de estatísticas globais do modelo. É um teste conjunto das duas interações tempo×grupo (3m e 6m simultaneamente), realizado por razão de verossimilhança (compara o modelo completo a um modelo sem os termos de interação). A leitura é:

χ² da interação (gl) e p (tempo×grupo): respondem a “o HIFU difere do SHAM em algum momento?”. É um teste omnibus de 2 graus de liberdade, não diz onde nem quanto, apenas se existe alguma divergência global entre as trajetórias.
ICC (correlação intraclasse): fração da variabilidade explicada pelas diferenças entre participantes, justifica o ajuste para medidas repetidas.
AIC / N: indicadores descritivos de ajuste e tamanho do modelo, sem inferência sobre o tratamento.

3.2.2 Efeitos marginais (diferença média por tempo)

Apresentados na tabela de efeitos marginais e na trajetória estimada. Decompõem o efeito global em contrastes específicos por tempo, a diferença HIFU − SHAM na variação do desfecho em relação ao baseline (a diferença-das-diferenças), aos 3 e aos 6 meses separadamente. A leitura é:

Diferença média (β): quanto o HIFU variou a mais (ou a menos) que o SHAM. O sinal depende da escala, em VHIS e FSFI, valores positivos favorecem o HIFU (maior = melhor); em SUG (primário), valores negativos favorecem o HIFU (menor = melhor).
IC 95%: faixa de incerteza da diferença média. Quando não inclui o zero, a diferença é estatisticamente significativa.
p-valor: probabilidade de observar uma diferença igual ou maior por acaso. p < 0,05 indica diferença estatisticamente significativa (* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001).
Trajetória estimada: o gráfico mostra a média prevista de cada grupo em T0 → 3m → 6m. No modelo principal, as médias coincidem em T0 (baseline comum garantido pela randomização).

Quando o global e o marginal divergem: pode ocorrer que o teste global não seja significativo enquanto um tempo específico seja (ou o contrário). Isso não é contradição: o teste global gasta 2 graus de liberdade e perde potência quando o efeito está concentrado em um único tempo (o outro tempo, sem efeito, “dilui” o sinal conjunto). Como os 6 meses são o momento pré-especificado do estudo (base da RCEI), o contraste marginal aos 6m tem leitura própria; o efeito global serve como contexto de apoio. Nesses casos, a leitura adequada é descrever o padrão, p.ex. “divergência conjunta no limiar da significância, impulsionada por um efeito significativo aos 6 meses”, e não tratar as duas tabelas como conflitantes.

Atenção: significância estatística não implica relevância clínica. Considere sempre a magnitude e a direção da diferença e o contexto da escala.

3.2.3 Razão custo-efetividade incremental (RCEI)

A RCEI expressa quanto custa cada unidade adicional de efetividade obtida com o HIFU em relação ao SHAM. Interpreta-se no plano de custo-efetividade: um HIFU mais caro porém mais efetivo (quadrante superior-direito) exige julgar se o ganho clínico justifica o custo; um HIFU mais barato e mais efetivo seria dominante. O componente de efetividade desta razão é a diferença entre grupos na variação do SUG aos 6 meses; a leitura econômica é apresentada na Seção de Resultados.

3.2.4 Parâmetros gerais

Nível de significância: α = 0,05;
Intervalos de confiança: 95%;
Dados faltantes: estimados por verossimilhança no modelo misto (válido sob pressuposto MAR, missing at random).

Ver funções de modelagem (motor das análises)

library(here)
library(tidyverse)
library(gt)
library(gtsummary)
library(kableExtra)
library(lme4)          # GLMM / modelos mistos
library(lmerTest)      # p-valores (Satterthwaite) para lmer
library(broom.mixed)   # tidy de modelos mistos
library(performance)   # ICC e diagnósticos

# Tema gráfico profissional
theme_profissional <- function() {
  theme_minimal() +
    theme(
      panel.grid.minor = element_blank(),
      plot.title    = element_text(size = 13, face = "bold", color = "#0066cc"),
      plot.subtitle = element_text(size = 10, color = "#666666", margin = margin(b = 8)),
      axis.title    = element_text(size = 10, face = "bold"),
      axis.text     = element_text(size = 9),
      legend.position = "top",
      legend.title  = element_text(size = 10, face = "bold"),
      panel.border  = element_rect(color = "#d0d0d0", fill = NA, linewidth = 0.5)
    )
}
theme_set(theme_profissional())
pal_grupo <- c("SHAM" = "#7f8c8d", "HIFU" = "#e67e22")

# Dados (carregados silenciosamente: o relatório apresenta apenas resultados)
banco <- readRDS(here("dados", "processed", "banco_hifu_clean.rds"))
pp    <- readRDS(here("dados", "processed", "dados_modelagem_pp.rds"))

dat <- pp |>
  mutate(
    id    = factor(id),
    grupo = factor(as.character(grupo), levels = c("SHAM", "HIFU")),
    tempo = factor(as.character(tempo), levels = c("T0", "T1", "T2"))
  ) |>
  arrange(id, tempo)

# ---- formatação ----
format_p  <- function(p) ifelse(is.na(p), "-", ifelse(p < 0.001, "<0.001", sprintf("%.3f", p)))
add_stars <- function(p) ifelse(is.na(p), "", ifelse(p<0.001,"***", ifelse(p<0.01,"**", ifelse(p<0.05,"*",""))))

# ---- motor estatístico (cLDA · baseline restrito) ----
dados_outcome <- function(outcome, ativa = FALSE) {
  d <- dat
  if (ativa) d <- d |> filter(ativa_sexual == TRUE)
  d[!is.na(d[[outcome]]), ] |> arrange(id, tempo) |> mutate(id = droplevels(id))
}

# Dummies para o ajuste no baseline (cLDA): tempo + interação grupo×tempo,
# SEM efeito principal de grupo (média basal comum aos dois braços).
add_dummies <- function(d) {
  d$g01           <- as.integer(d$grupo == "HIFU")
  d$tempo_T1      <- as.integer(d$tempo == "T1")
  d$tempo_T2      <- as.integer(d$tempo == "T2")
  d$group_time_T1 <- d$g01 * d$tempo_T1
  d$group_time_T2 <- d$g01 * d$tempo_T2
  d
}

# tipo ∈ {"clda", "livre"}
fit_modelo <- function(outcome, tipo = "clda", ativa = FALSE) {
  d <- dados_outcome(outcome, ativa)
  if (tipo == "clda") {
    d <- add_dummies(d)
    f <- as.formula(paste0("`", outcome,
      "` ~ tempo_T1 + tempo_T2 + group_time_T1 + group_time_T2 + (1|id)"))
  } else {
    f <- as.formula(paste0("`", outcome, "` ~ grupo * tempo + (1|id)"))
  }
  lmerTest::lmer(f, data = d)
}

# Diferença média HIFU − SHAM em 3m e 6m, padronizada entre tipos.
inter_tidy <- function(model, tipo) {
  t3 <- if (tipo == "clda") "group_time_T1" else "grupoHIFU:tempoT1"
  t6 <- if (tipo == "clda") "group_time_T2" else "grupoHIFU:tempoT2"
  broom.mixed::tidy(model, effects = "fixed") |>
    filter(term %in% c(t3, t6)) |>
    transmute(tempo = ifelse(term == t3, "3m", "6m"),
              est = estimate, se = std.error,
              lo = estimate - 1.96 * std.error, hi = estimate + 1.96 * std.error,
              p = p.value)
}

# Médias estimadas por célula grupo×tempo (cLDA): em T0 as médias coincidem.
celulas_clda <- function(model) {
  b <- lme4::fixef(model); V <- as.matrix(vcov(model))
  L <- rbind(c(1,0,0,0,0), c(1,1,0,0,0), c(1,0,1,0,0),
             c(1,0,0,0,0), c(1,1,0,1,0), c(1,0,1,0,1))
  colnames(L) <- c("(Intercept)","tempo_T1","tempo_T2","group_time_T1","group_time_T2")
  L <- L[, names(b), drop = FALSE]
  est <- as.numeric(L %*% b); se <- sqrt(diag(L %*% V %*% t(L)))
  tibble(grupo = rep(c("SHAM","HIFU"), each = 3),
         tempo = rep(c("T0","T1","T2"), 2),
         emmean = est, lo = est - 1.96 * se, hi = est + 1.96 * se)
}

# ---- wrappers de apresentação ----
grafico_trajetoria <- function(model, rotulo) {
  celulas_clda(model) |>
    mutate(meses = recode(tempo, T0 = 0, T1 = 3, T2 = 6) |> as.numeric(),
           grupo = factor(grupo, levels = c("SHAM","HIFU"))) |>
    ggplot(aes(meses, emmean, color = grupo, fill = grupo)) +
    geom_ribbon(aes(ymin = lo, ymax = hi), alpha = 0.15, color = NA) +
    geom_line(linewidth = 1) + geom_point(size = 2.4) +
    scale_x_continuous(breaks = c(0, 3, 6)) +
    scale_color_manual(values = pal_grupo) + scale_fill_manual(values = pal_grupo) +
    labs(title = paste0("Trajetória estimada: ", rotulo),
         subtitle = "Médias do modelo cLDA (IC95%); em T0 as médias coincidem (baseline restrito)",
         x = "Meses pós-procedimento", y = rotulo, color = "Grupo", fill = "Grupo")
}

tabela_global <- function(model) {
  n_obs <- stats::nobs(model)
  n_pac <- as.integer(lme4::ngrps(model)[["id"]])
  icc   <- tryCatch(performance::icc(model)$ICC_adjusted, error = function(e) NA_real_)
  aic   <- AIC(model)
  jt <- tryCatch({
    red <- update(model, . ~ . - group_time_T1 - group_time_T2)
    an  <- anova(red, model)
    list(chisq = an$Chisq[2], df = an$Df[2], p = an$`Pr(>Chisq)`[2])
  }, error = function(e) list(chisq = NA, df = NA, p = NA))
  tibble(
    `N (observações)`   = n_obs,
    `N (participantes)` = n_pac,
    `ICC`               = ifelse(is.na(icc), "-", sprintf("%.3f", icc)),
    `AIC`               = sprintf("%.1f", aic),
    `χ² interação (gl)` = ifelse(is.na(jt$chisq), "-", sprintf("%.2f (%d)", jt$chisq, jt$df)),
    `p (tempo×grupo)`   = format_p(jt$p)
  ) |>
    gt() |>
    tab_header(title = md("**Estatísticas globais do modelo (cLDA)**")) |>
    tab_source_note(md("*Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).*")) |>
    tab_options(table.font.size = px(13), heading.title.font.size = px(14),
                heading.background.color = "#f5f5f5",
                column_labels.background.color = "#2c3e50",
                column_labels.font.weight = "bold", data_row.padding = px(8),
                source_notes.font.size = px(11)) |>
    cols_align(align = "center", columns = everything())
}

tabela_efeitos <- function(outcome, ativa = FALSE) {
  inter_tidy(fit_modelo(outcome, "clda", ativa = ativa), "clda") |>
    mutate(Tempo = ifelse(tempo == "3m", "3 meses", "6 meses")) |>
    transmute(Tempo,
              `Diferença média (HIFU − SHAM)` = sprintf("%.2f%s", est, add_stars(p)),
              `IC 95%` = sprintf("[%.2f, %.2f]", lo, hi),
              `p-valor` = format_p(p)) |>
    arrange(Tempo) |>
    gt() |>
    tab_header(title = md("**Efeitos marginais (cLDA): diferença média HIFU − SHAM na variação**")) |>
    tab_source_note(md("*Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. `* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001`.*")) |>
    tab_options(table.font.size = px(13), heading.title.font.size = px(14),
                heading.background.color = "#f5f5f5",
                column_labels.background.color = "#2c3e50",
                column_labels.font.weight = "bold", data_row.padding = px(8),
                source_notes.font.size = px(11)) |>
    cols_align(align = "center", columns = c(`Diferença média (HIFU − SHAM)`, `IC 95%`, `p-valor`))
}

interpretar_md <- function(outcome, rotulo, ativa = FALSE) {
  cl <- inter_tidy(fit_modelo(outcome, "clda", ativa = ativa), "clda")
  r6 <- cl[cl$tempo == "6m", ]; r3 <- cl[cl$tempo == "3m", ]
  sig6 <- !is.na(r6$p) && r6$p < 0.05
  cat(sprintf(
    "Aos **6 meses**, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de %s foi de **%.2f** (IC95%% [%.2f, %.2f]; p = %s)%s. Aos **3 meses**, a diferença foi de %.2f (IC95%% [%.2f, %.2f]; p = %s).",
    rotulo, r6$est, r6$lo, r6$hi, format_p(r6$p),
    if (sig6) ", **estatisticamente significativa**" else ", sem significância estatística",
    r3$est, r3$lo, r3$hi, format_p(r3$p)
  ))
}

4 Resultados

4.1 Características basais por grupo

A randomização produziu grupos comparáveis no baseline (T0), pressuposto que sustenta o modelo principal (baseline comum). A tabela abaixo descreve as participantes por braço.

Características basais: HIFU vs SHAM
Characteristic	Overall N = 67¹	SHAM N = 32¹	HIFU N = 35¹	p-value²
Idade (anos)	54.9 (8.4)	53.4 (10.5)	56.4 (5.3)	0.2
IMC (kg/m²)	29.4 (5.3)	29.7 (5.4)	29.1 (5.3)	0.5
Idade na menopausa (anos)	50.0 (8.1)	48.4 (10.7)	51.6 (4.1)	0.10
Menopausa cirúrgica	2 (3.0%)	1 (3.1%)	1 (2.9%)	>0.9
Estado civil				>0.9
casada	11 (42%)	4 (50%)	7 (39%)
amasiada	2 (7.7%)	0 (0%)	2 (11%)
uniao_estavel	4 (15%)	1 (13%)	3 (17%)
separada	4 (15%)	1 (13%)	3 (17%)
solteira	2 (7.7%)	1 (13%)	1 (5.6%)
viuva	3 (12%)	1 (13%)	2 (11%)
Sexualmente ativa	36 (77%)	20 (80%)	16 (73%)	0.6
Nº de comorbidades				0.4
0	22 (33%)	13 (41%)	9 (26%)
1	21 (32%)	9 (28%)	12 (35%)
2	14 (21%)	4 (13%)	10 (29%)
3	5 (7.6%)	3 (9.4%)	2 (5.9%)
4	2 (3.0%)	1 (3.1%)	1 (2.9%)
5	1 (1.5%)	1 (3.1%)	0 (0%)
6	1 (1.5%)	1 (3.1%)	0 (0%)
¹ Mean (SD); n (%)
² Wilcoxon rank sum test; Fisher’s exact test; Pearson’s Chi-squared test
Média (DP) para contínuas; n (%) para categóricas. p-valor compara os grupos no baseline.

4.2 Composição do subgrupo sexualmente ativo (FSFI)

A análise do FSFI entre sexualmente ativas filtra cada participante por visita (são mantidas apenas as avaliações em que a mulher estava sexualmente ativa). Como a atividade sexual varia ao longo do seguimento, o conjunto de participantes que contribui para o modelo muda entre os tempos. A tabela abaixo torna essa composição explícita, segundo a trajetória de atividade de cada participante (T0 → T1 → T2).

Composição do subgrupo “sexualmente ativas” por tempo (FSFI)
	Situação	T0 (pré)	T1 (3m)	T2 (6m)
	Ativa em todo o seguimento	39	38	38
	Passou a ser ativa	0	8	9
	Deixou de ser ativa	5	2	0
	Oscilou (ativa ↔︎ inativa)	2	3	2
Total	—	46	51	49
Nº de participantes que contribuem em cada tempo no modelo entre ativas. A coorte não é fixa: muda conforme a atividade sexual ao longo do seguimento.

Interpretar o FSFI entre ativas com cautela

A atividade sexual é uma variável pós-randomização e correlacionada com o próprio FSFI. Como o subgrupo não é uma coorte fixa, participantes que passaram a ser ativas entram sem baseline (T0), e as que deixaram de ser ativas saem antes dos 6 meses, as diferenças entre grupos neste subgrupo podem refletir mudança de composição, e não apenas efeito do tratamento. Por isso, o FSFI total (que preserva a randomização) permanece como referência principal.

4.3 Análise econômica: RCEI aos 6 meses (secundário)

4.3.1 Como os custos foram estimados - no documento de referência

Sob a perspectiva do SUS, foram considerados os custos diretos: materiais (valores do último pregão, CEF), exames laboratoriais (Farmácia Central), consultas e honorários (Gerência de Custos) e a dose de energia elétrica aplicada. O custo da energia foi obtido por E = P × t, com os parâmetros de operação de cada braço (Sham 0,2 J; HIFU 1,1 J; 30 minutos), resultando em R$ 0,32 (Sham) e R$ 1,76 (HIFU). Cada componente foi atribuído como uma média por braço (o mesmo valor para todas as participantes do grupo), levando a um custo total de R$ 353,92 (Sham) e R$ 355,36 (HIFU), com custo incremental de R$ 1,44. Na fonte, a razão custo-efetividade foi calculada por desfecho e por tempo, dividindo o custo incremental pela variação de efetividade correspondente.

Custo estimado por média de braço (sem variância individual)

Como cada componente é uma média do braço, o custo não varia entre participantes. Sem distribuição individual de custo, não há como caracterizar a incerteza econômica (curva de aceitabilidade / CEAC, ou reamostragem). A análise fica determinística (um valor) e a leitura principal passa a ser por dominância, ancorada na efetividade (SUG).

Cálculo da dose de energia a revisar

O cálculo E = P × t foi aplicado com a potência em Joules (0,2 e 1,1 J), que é unidade de energia e não de potência (Watts); a frequência aparece como “4 KHz” em um trecho e “4 MHz” em outro; há duas linhas rotuladas “Sham” (0,2 J e 0,4 J) com o mesmo resultado; e o valor de 2,2 kWh para um procedimento de 30 minutos é implausível para um equipamento desse porte. Recomenda-se recalcular a dose com unidades consistentes. O impacto financeiro é pequeno (a diferença entre os braços é de cerca de R$ 1,44 por paciente).

Análise econômica aos 6 meses: componentes (determinístico)
Componente	Valor
Custo total (SHAM)	R$ 353.92
Custo total (HIFU)	R$ 355.36
Δ Custo (HIFU − SHAM)	R$ 1.44
Δ Efetividade (Δ SUG, 6m; HIFU − SHAM)	-0.23 (IC95% [-1.01, 0.55]; p = 0.564)
RCEI (pontual)	R$ 6.26 por ponto de redução no SUG, pontual; efetividade NÃO significativa
Custo = média por braço (protocolo). Efetividade = diferença média HIFU − SHAM na variação do SUG aos 6m (cLDA); SUG menor = melhor.

Aos 6 meses, o HIFU apresentou custo médio ligeiramente superior ao SHAM, com incremento de R$ 1,44 por participante. A diferença média de efetividade favoreceu numericamente o HIFU, com redução adicional de 0,23 ponto no SUG; entretanto, essa diferença não foi estatisticamente significativa (IC95% −1,01 a 0,55; p = 0,564). O RCEI pontual foi de R$ 6,26 por ponto adicional de redução no SUG. Dessa forma, embora o custo incremental tenha sido baixo, não há evidência estatística suficiente para concluir que o HIFU seja mais efetivo ou custo-efetivo que o SHAM aos 6 meses.

4.4 Desfechos de efetividade clínica

4.4.1 SUG: sintomas da SGUM (desfecho primário)

Análise: modelo misto cLDA. Escala em que menor = melhor (redução de sintomas). Desfecho primário do estudo e medida de efetividade da RCEI (Δ SUG aos 6m).

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
193	66	0.646	764.8	1.86 (2)	0.394
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA): diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	-0.54	[-1.31, 0.24]	0.180
6 meses	-0.23	[-1.01, 0.55]	0.564
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de SUG foi de -0.23 (IC95% [-1.01, 0.55]; p = 0.564), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de -0.54 (IC95% [-1.31, 0.24]; p = 0.180).

4.4.2 VHIS: saúde vaginal

Análise: modelo misto cLDA. Escala em que maior = melhor. Desfecho secundário.

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
196	66	0.446	920.8	0.73 (2)	0.695
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA): diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	-0.49	[-1.67, 0.69]	0.420
6 meses	-0.01	[-1.19, 1.17]	0.987
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de VHIS foi de -0.01 (IC95% [-1.19, 1.17]; p = 0.987), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de -0.49 (IC95% [-1.67, 0.69]; p = 0.420).

4.4.3 FSFI total

Análise: modelo misto cLDA, diferença média HIFU − SHAM na variação (IC95%). Desfecho secundário (variação do FSFI aos 3 e 6 meses).

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
195	66	0.633	1375.7	0.80 (2)	0.671
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA): diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	1.29	[-2.51, 5.08]	0.507
6 meses	-0.55	[-4.38, 3.27]	0.777
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de FSFI total foi de -0.55 (IC95% [-4.38, 3.27]; p = 0.777), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de 1.29 (IC95% [-2.51, 5.08]; p = 0.507).

4.4.4 FSFI entre sexualmente ativas

Análise: modelo misto cLDA, restrito às participantes sexualmente ativas em cada tempo, remove o efeito de piso das inativas (FSFI ≈ 0), refinando a leitura de função sexual.

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
146	58	0.782	900.9	5.11 (2)	0.078
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA): diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	-2.14	[-4.76, 0.47]	0.111
6 meses	-2.94*	[-5.56, -0.32]	0.030
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de FSFI (entre ativas) foi de -2.94 (IC95% [-5.56, -0.32]; p = 0.030), estatisticamente significativa. Aos 3 meses, a diferença foi de -2.14 (IC95% [-4.76, 0.47]; p = 0.111).

5 Notas e limitações

Custo por média de braço: os custos foram atribuídos como média do grupo, sem variância individual; a incerteza econômica não é caracterizada (sem CEAC/reamostragem) e a leitura é determinística, por dominância.
Cálculo da energia: apresenta inconsistências de unidade (potência em Joules; “4 KHz” vs “4 MHz”; linhas “Sham” duplicadas; 2,2 kWh implausível) e deve ser recalculado; o impacto no incremental é pequeno (cerca de R$ 1,44 por paciente).
RCEI por desfecho: quando calculada desfecho a desfecho, torna-se instável em efeitos próximos de zero ou não significativos (razões negativas ou muito grandes); por isso a análise usa apenas o desfecho primário (SUG) e a leitura por dominância.
Composição do custo total: o total de cerca de R$ 354 por paciente deve ser conferido frente ao catálogo de custos, em especial o escopo dos exames de maior valor.
FSFI total × entre ativas: no FSFI total, mulheres inativas pontuam próximo de zero (efeito de piso), o que pode atenuar/diluir o efeito; por isso reportamos também a versão entre sexualmente ativas. Esta última, contudo, é um subgrupo pós-randomização, interpretar com cautela.
Ajuste por linha de base (cLDA): o modelo principal assume médias basais comuns entre os braços (pressuposto da randomização) e ajusta a regressão à média. Atenção especial ao FSFI, onde a restrição de baseline comum é mais frágil no subgrupo de ativas.
Faltantes: estimados por verossimilhança no modelo misto (válido sob MAR).

6 Parecer sobre a análise de custo-efetividade incremental

Fundamento da coleta de custos. Uma avaliação econômica conduzida dentro de um ensaio clínico (trial-based) pressupõe que custo e efeito sejam medidos na mesma unidade amostral, a participante [4,7]. Isso implica definir a perspectiva da análise (aqui, o Sistema Único de Saúde), o horizonte temporal (6 meses) e, sobretudo, adotar micro-custeio em nível individual: registrar o uso de recursos de cada paciente (materiais, exames, consultas, medicações e dose aplicada) e multiplicá-lo pelos respectivos valores unitários [2,5]. É o custo individual que gera a variabilidade necessária para estimar a diferença de custo entre os grupos com a sua incerteza.

Métodos de coleta exigidos. Operacionalmente, isso requer um instrumento de coleta de uso de recursos por participante ao longo do seguimento, a exemplo do questionário de avaliação econômica empregado em ensaios da área [1]: cada participante informa quantidades e custos de consultas, sessões, exames, medicações e afastamentos, produzindo um custo total próprio. A distribuição individual de custos, combinada à de efeitos, permite reamostrar (bootstrap) a razão no plano de custo-efetividade e resumir a incerteza da decisão por meio da curva de aceitabilidade de custo-efetividade (CEAC) e do benefício líquido a diferentes limiares de disposição a pagar [4,6].

Sobre a viabilidade neste estudo. Registramos, com transparência, que os custos disponíveis foram estimados como média por braço, sem o detalhamento individual descrito acima. Nessa condição, a etapa de custo-efetividade probabilística (com CEAC e intervalos de incerteza) não pode ser conduzida nos moldes recomendados, uma vez que não há variabilidade de custo entre as participantes. Por isso, este relatório entrega a efetividade clínica com pleno rigor (desfecho primário SUG e secundários) e, para a dimensão econômica, uma leitura determinística e por dominância (Seção de Resultados), deixando registrada a recomendação de, em estudos futuros, coletar o custo em nível individual para viabilizar a avaliação econômica completa.

Referências

[1] Barros PM, Vallio CS, Oliveira GM de, Miyamoto GC, Hespanhol L Cost-effectiveness and implementation process of a running-related injury prevention program (RunIn3): protocol of a randomized controlled trial Contemporary Clinical Trials Communications. 2021.

[2] Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Inovação em Saúde Diretrizes metodológicas: diretriz de avaliação econômica em saúde. 2026 Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_metodologicas_diretriz_avaliacao_economica_3ed.pdf.

[3] Coffman CJ, Edelman D, Woolson RF To condition or not condition? Analysing ’change’ in longitudinal randomised controlled trials BMJ Open. 2016; 6:e013096.

[4] Dongen JM van, Wier MF van, Tompa E, Bongers PM, Beek AJ van der, Tulder MW van, et al. Trial-based economic evaluations in occupational health: principles, methods, and recommendations Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2014; 56:563–572.

[5] Drummond MF, Sculpher MJ, Claxton K, Stoddart GL, Torrance GW Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 2015.

[6] Fenwick E, O’Brien BJ, Briggs A Cost-effectiveness acceptability curves: facts, fallacies and frequently asked questions Health Economics. 2004; 13:405–415.

[7] Husereau D, Drummond M, Augustovski F, Bekker-Grob E de, Briggs AH, Carswell C, et al. Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022 (CHEERS 2022) statement: updated reporting guidance for health economic evaluations BMJ. 2022; 376:e067975.

[8] Twisk JWR Applied Longitudinal Data Analysis for Epidemiology: A Practical Guide. 2013.

[9] Twisk JWR Applied Mixed Model Analysis: A Practical Guide. 2019.