Análise de Custo-Benefício do HIFU

Ultrassom Microfocado de Alta Intensidade na Síndrome Geniturinária da Menopausa

Autores

Afiliações

Dra. Ana Maria

Pesquisadora Principal — HC-FMUSP

Nicolle Kayse

Pesquisadora Colaboradora

Caio Vallio

Cientista de Dados - Metropolis Analytics

Vitor Vallio

Cientista de Dados - Metropolis Analytics

Data de Publicação

5 de junho de 2026

1 Apresentação do Estudo

A síndrome geniturinária da menopausa (SGUM) é um conjunto de manifestações decorrentes do hipoestrogenismo do trato genital inferior no período pós-menopausa, abrangendo ressecamento vaginal, dispareunia, redução da lubrificação, sintomas urinários (urgência miccional, disúria, infecções de repetição) e atrofia tecidual. Diferentemente dos sintomas vasomotores, a SGUM tende à persistência ou ao agravamento quando não tratada.

O padrão-ouro terapêutico é o estrogênio vaginal tópico, mas limitações de adesão, uso contínuo e contraindicações (por exemplo, histórico oncológico) motivam a busca por alternativas. Entre as tecnologias baseadas em energia, o ultrassom microfocado de alta intensidade (HIFU) atua por deposição focal de energia térmica, estimulando neocolagênese e remodelação tecidual, com potencial restauração estrutural e funcional da mucosa vaginal.

Este projeto avalia o custo-benefício do HIFU no tratamento da SGUM, comparando o grupo intervenção ao grupo sham aos 3 e 6 meses do procedimento.

1.1 Desenho e população

Desenho: ensaio clínico prospectivo, randomizado, controlado e duplo-cego.
Local: Ambulatório de Patologia do Trato Genital Inferior — Divisão de Ginecologia, HC-FMUSP. CEP aprovado em 20/02/2025 (nº 7.398.954).
Grupos: HIFU (energia terapêutica, 1,1 J) vs SHAM/controle (energia mínima, 0,2 J, preservando o cegamento).
Protocolo: sessão única de aplicação intravaginal 360°, com cartuchos de 2,0 e 4,5 mm.
Recrutamento: 123 mulheres interessadas → 81 elegíveis. População de análise (grupos HIFU e SHAM, após exclusões): 67 participantes (SHAM = 32, HIFU = 35).

1.2 Estrutura temporal (medidas repetidas)

A coleta segue três tempos por participante, base do delineamento de medidas repetidas:

Código	Tempo	Definição
T0	Pré	Baseline, antes do 1º HIFU
T1	3 meses	1º retorno pós-HIFU
T2	6 meses	2º retorno pós-HIFU

O grupo controle recebeu, posteriormente, um 2º HIFU (crossover). Esse bloco não integra a comparação principal entre grupos, que se restringe à janela T0 → T1 → T2 do primeiro procedimento.

1.3 Desfechos deste relatório

Este relatório final concentra-se no bloco de efetividade clínica — os desfechos sobre os quais a pesquisa formulou suas perguntas primária e secundárias:

Desfecho	O que mede
FSFI (Female Sexual Function Index)	função sexual (escore total; maior = melhor)
SUG	escore de sintomas da SGUM (maior = pior)
VHIS	índice de saúde vaginal (maior = melhor)
pH vaginal	acidez da mucosa (menor = melhor)
Oxford	força do assoalho pélvico (maior = melhor)

2 Objetivos

2.1 Objetivo primário

Estimar a razão custo-efetividade incremental (RCEI) aos 6 meses do HIFU versus SHAM, conforme as diretrizes metodológicas de avaliação econômica em saúde do Ministério da Saúde. [1]

A RCEI compara o custo adicional do HIFU ao seu benefício adicional em efetividade:

\[ \text{RCEI} = \frac{\text{Custo}_{\text{HIFU}} - \text{Custo}_{\text{SHAM}}}{\Delta\text{Efetividade}_{\text{HIFU}} - \Delta\text{Efetividade}_{\text{SHAM}}} \]

O denominador (diferença entre grupos na variação de efeito aos 6m) é estimado neste relatório. O numerador depende da planilha de custos diretos, ainda pendente — o ambiente já está preparado para o cálculo assim que os custos forem entregues.

2.2 Objetivos secundários

Diferença entre os grupos na variação de:

FSFI Total aos 3 e 6 meses;
FSFI Ativas aos 3 e 6 meses;
SUG (escore de sintomas da SGUM) aos 3 e 6 meses;
VHIS aos 3 e 6 meses;
pH vaginal aos 3 e 6 meses;
Oxford (força do assoalho pélvico) aos 3 e 6 meses.

3 Métodos

3.1 Modelo de análise

Análises realizadas: As análises de efetividade foram conduzidas segundo o princípio da intenção de tratamento, considerando as participantes conforme a alocação originalmente atribuída pela randomização, independentemente da adesão à intervenção ou da completude do protocolo.

Para avaliar a evolução longitudinal dos desfechos, foram ajustados modelos lineares mistos para medidas repetidas. Essa abordagem permite incorporar simultaneamente as observações obtidas nos diferentes momentos de avaliação e modelar a correlação intraindivíduo decorrente das medidas repetidas em uma mesma participante. O tempo de avaliação foi tratado como variável categórica, permitindo estimar médias específicas para cada momento do estudo sem impor uma tendência linear ao longo do seguimento. Foi incluído intercepto aleatório por participante para acomodar a dependência entre observações obtidas da mesma participante ao longo do acompanhamento. Os modelos foram estimados por máxima verossimilhança restrita. [3,4]

A comparação longitudinal entre os grupos foi realizada por meio da análise longitudinal com baseline restrito (constrained Longitudinal Data Analysis, cLDA). [2] Nessa parametrização, as medidas obtidas no pré-tratamento e nos momentos subsequentes foram analisadas conjuntamente como parte da resposta longitudinal. A média no momento basal foi modelada como comum entre os grupos, em conformidade com o pressuposto de comparabilidade esperado em estudos randomizados, uma vez que a avaliação basal ocorre antes da exposição às intervenções.

Os modelos incluíram termos indicadores para os momentos pós-baseline e termos de interação entre grupo de tratamento e tempo. Dessa forma, as diferenças entre os grupos foram estimadas exclusivamente nos momentos posteriores à avaliação basal, por meio dos contrastes correspondentes às interações grupo × tempo. Essa especificação preserva a estrutura longitudinal dos dados, incorpora a medida basal ao modelo como parte da resposta e evita a análise baseada apenas em escores de mudança.

Os efeitos de tratamento foram apresentados como diferenças médias entre os grupos em cada momento pós-baseline, acompanhadas dos respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%). Todos os contrastes foram derivados das estimativas marginais do modelo ajustado.

3.2 Como interpretar as análises

Cada desfecho é lido em dois níveis complementares: primeiro o efeito global (há divergência entre os grupos em algum momento do seguimento?) e depois os efeitos marginais (qual a diferença em cada tempo — 3 e 6 meses). As duas leituras vêm do mesmo modelo cLDA e respondem a perguntas diferentes; entendê-las em separado é o que permite interpretar os resultados corretamente.

3.2.1 Efeito global (teste conjunto da interação tempo×grupo)

Apresentado na tabela de estatísticas globais do modelo. É um teste conjunto das duas interações tempo×grupo (3m e 6m simultaneamente), realizado por razão de verossimilhança (compara o modelo completo a um modelo sem os termos de interação). A leitura é:

χ² da interação (gl) e p (tempo×grupo): respondem a “o HIFU difere do SHAM em algum momento?”. É um teste omnibus de 2 graus de liberdade — não diz onde nem quanto, apenas se existe alguma divergência global entre as trajetórias.
ICC (correlação intraclasse): fração da variabilidade explicada pelas diferenças entre participantes — justifica o ajuste para medidas repetidas.
AIC / N: indicadores descritivos de ajuste e tamanho do modelo, sem inferência sobre o tratamento.

3.2.2 Efeitos marginais (diferença média por tempo)

Apresentados na tabela de efeitos marginais e na trajetória estimada. Decompõem o efeito global em contrastes específicos por tempo — a diferença HIFU − SHAM na variação do desfecho em relação ao baseline (a diferença-das-diferenças), aos 3 e aos 6 meses separadamente. A leitura é:

Diferença média (β): quanto o HIFU variou a mais (ou a menos) que o SHAM. O sinal depende da escala — em FSFI, VHIS e Oxford, valores positivos favorecem o HIFU (maior = melhor); em SUG e pH, valores negativos favorecem o HIFU (menor = melhor).
IC 95%: faixa de incerteza da diferença média. Quando não inclui o zero, a diferença é estatisticamente significativa.
p-valor: probabilidade de observar uma diferença igual ou maior por acaso. p < 0,05 indica diferença estatisticamente significativa (* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001).
Trajetória estimada: o gráfico mostra a média prevista de cada grupo em T0 → 3m → 6m. No modelo principal, as médias coincidem em T0 (baseline comum garantido pela randomização).

Quando o global e o marginal divergem: pode ocorrer que o teste global não seja significativo enquanto um tempo específico seja (ou o contrário). Isso não é contradição: o teste global gasta 2 graus de liberdade e perde potência quando o efeito está concentrado em um único tempo (o outro tempo, sem efeito, “dilui” o sinal conjunto). Como os 6 meses são o momento pré-especificado do estudo (base da RCEI), o contraste marginal aos 6m tem leitura própria; o efeito global serve como contexto de apoio. Nesses casos, a leitura adequada é descrever o padrão — p.ex. “divergência conjunta no limiar da significância, impulsionada por um efeito significativo aos 6 meses” — e não tratar as duas tabelas como conflitantes.

Atenção: significância estatística não implica relevância clínica. Considere sempre a magnitude e a direção da diferença e o contexto da escala.

3.2.3 Razão custo-efetividade incremental (RCEI)

A RCEI expressa quanto custa cada unidade adicional de efetividade obtida com o HIFU em relação ao SHAM. Interpreta-se no plano de custo-efetividade: um HIFU mais caro porém mais efetivo (quadrante superior-direito) exige julgar se o ganho clínico justifica o custo; um HIFU mais barato e mais efetivo seria dominante. O cálculo final aguarda os custos diretos; aqui reportamos o componente de efetividade (Δ FSFI aos 6m).

3.2.4 Parâmetros gerais

Nível de significância: α = 0,05;
Intervalos de confiança: 95%;
Dados faltantes: estimados por verossimilhança no modelo misto (válido sob pressuposto MAR — missing at random).

Ver funções de modelagem (motor das análises)

library(here)
library(tidyverse)
library(gt)
library(gtsummary)
library(kableExtra)
library(lme4)          # GLMM / modelos mistos
library(lmerTest)      # p-valores (Satterthwaite) para lmer
library(broom.mixed)   # tidy de modelos mistos
library(performance)   # ICC e diagnósticos

# Tema gráfico profissional
theme_profissional <- function() {
  theme_minimal() +
    theme(
      panel.grid.minor = element_blank(),
      plot.title    = element_text(size = 13, face = "bold", color = "#0066cc"),
      plot.subtitle = element_text(size = 10, color = "#666666", margin = margin(b = 8)),
      axis.title    = element_text(size = 10, face = "bold"),
      axis.text     = element_text(size = 9),
      legend.position = "top",
      legend.title  = element_text(size = 10, face = "bold"),
      panel.border  = element_rect(color = "#d0d0d0", fill = NA, linewidth = 0.5)
    )
}
theme_set(theme_profissional())
pal_grupo <- c("SHAM" = "#7f8c8d", "HIFU" = "#e67e22")

# Dados (carregados silenciosamente — o relatório apresenta apenas resultados)
banco <- readRDS(here("dados", "processed", "banco_hifu_clean.rds"))
pp    <- readRDS(here("dados", "processed", "dados_modelagem_pp.rds"))

dat <- pp |>
  mutate(
    id    = factor(id),
    grupo = factor(as.character(grupo), levels = c("SHAM", "HIFU")),
    tempo = factor(as.character(tempo), levels = c("T0", "T1", "T2"))
  ) |>
  arrange(id, tempo)

# ---- formatação ----
format_p  <- function(p) ifelse(is.na(p), "—", ifelse(p < 0.001, "<0.001", sprintf("%.3f", p)))
add_stars <- function(p) ifelse(is.na(p), "", ifelse(p<0.001,"***", ifelse(p<0.01,"**", ifelse(p<0.05,"*",""))))

# ---- motor estatístico (cLDA · baseline restrito) ----
dados_outcome <- function(outcome, ativa = FALSE) {
  d <- dat
  if (ativa) d <- d |> filter(ativa_sexual == TRUE)
  d[!is.na(d[[outcome]]), ] |> arrange(id, tempo) |> mutate(id = droplevels(id))
}

# Dummies para o ajuste no baseline (cLDA): tempo + interação grupo×tempo,
# SEM efeito principal de grupo (média basal comum aos dois braços).
add_dummies <- function(d) {
  d$g01           <- as.integer(d$grupo == "HIFU")
  d$tempo_T1      <- as.integer(d$tempo == "T1")
  d$tempo_T2      <- as.integer(d$tempo == "T2")
  d$group_time_T1 <- d$g01 * d$tempo_T1
  d$group_time_T2 <- d$g01 * d$tempo_T2
  d
}

# tipo ∈ {"clda", "livre"}
fit_modelo <- function(outcome, tipo = "clda", ativa = FALSE) {
  d <- dados_outcome(outcome, ativa)
  if (tipo == "clda") {
    d <- add_dummies(d)
    f <- as.formula(paste0("`", outcome,
      "` ~ tempo_T1 + tempo_T2 + group_time_T1 + group_time_T2 + (1|id)"))
  } else {
    f <- as.formula(paste0("`", outcome, "` ~ grupo * tempo + (1|id)"))
  }
  lmerTest::lmer(f, data = d)
}

# Diferença média HIFU − SHAM em 3m e 6m, padronizada entre tipos.
inter_tidy <- function(model, tipo) {
  t3 <- if (tipo == "clda") "group_time_T1" else "grupoHIFU:tempoT1"
  t6 <- if (tipo == "clda") "group_time_T2" else "grupoHIFU:tempoT2"
  broom.mixed::tidy(model, effects = "fixed") |>
    filter(term %in% c(t3, t6)) |>
    transmute(tempo = ifelse(term == t3, "3m", "6m"),
              est = estimate, se = std.error,
              lo = estimate - 1.96 * std.error, hi = estimate + 1.96 * std.error,
              p = p.value)
}

# Médias estimadas por célula grupo×tempo (cLDA) — em T0 as médias coincidem.
celulas_clda <- function(model) {
  b <- lme4::fixef(model); V <- as.matrix(vcov(model))
  L <- rbind(c(1,0,0,0,0), c(1,1,0,0,0), c(1,0,1,0,0),
             c(1,0,0,0,0), c(1,1,0,1,0), c(1,0,1,0,1))
  colnames(L) <- c("(Intercept)","tempo_T1","tempo_T2","group_time_T1","group_time_T2")
  L <- L[, names(b), drop = FALSE]
  est <- as.numeric(L %*% b); se <- sqrt(diag(L %*% V %*% t(L)))
  tibble(grupo = rep(c("SHAM","HIFU"), each = 3),
         tempo = rep(c("T0","T1","T2"), 2),
         emmean = est, lo = est - 1.96 * se, hi = est + 1.96 * se)
}

# ---- wrappers de apresentação ----
grafico_trajetoria <- function(model, rotulo) {
  celulas_clda(model) |>
    mutate(meses = recode(tempo, T0 = 0, T1 = 3, T2 = 6) |> as.numeric(),
           grupo = factor(grupo, levels = c("SHAM","HIFU"))) |>
    ggplot(aes(meses, emmean, color = grupo, fill = grupo)) +
    geom_ribbon(aes(ymin = lo, ymax = hi), alpha = 0.15, color = NA) +
    geom_line(linewidth = 1) + geom_point(size = 2.4) +
    scale_x_continuous(breaks = c(0, 3, 6)) +
    scale_color_manual(values = pal_grupo) + scale_fill_manual(values = pal_grupo) +
    labs(title = paste0("Trajetória estimada — ", rotulo),
         subtitle = "Médias do modelo cLDA (IC95%); em T0 as médias coincidem (baseline restrito)",
         x = "Meses pós-procedimento", y = rotulo, color = "Grupo", fill = "Grupo")
}

tabela_global <- function(model) {
  n_obs <- stats::nobs(model)
  n_pac <- as.integer(lme4::ngrps(model)[["id"]])
  icc   <- tryCatch(performance::icc(model)$ICC_adjusted, error = function(e) NA_real_)
  aic   <- AIC(model)
  jt <- tryCatch({
    red <- update(model, . ~ . - group_time_T1 - group_time_T2)
    an  <- anova(red, model)
    list(chisq = an$Chisq[2], df = an$Df[2], p = an$`Pr(>Chisq)`[2])
  }, error = function(e) list(chisq = NA, df = NA, p = NA))
  tibble(
    `N (observações)`   = n_obs,
    `N (participantes)` = n_pac,
    `ICC`               = ifelse(is.na(icc), "—", sprintf("%.3f", icc)),
    `AIC`               = sprintf("%.1f", aic),
    `χ² interação (gl)` = ifelse(is.na(jt$chisq), "—", sprintf("%.2f (%d)", jt$chisq, jt$df)),
    `p (tempo×grupo)`   = format_p(jt$p)
  ) |>
    gt() |>
    tab_header(title = md("**Estatísticas globais do modelo (cLDA)**")) |>
    tab_source_note(md("*Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).*")) |>
    tab_options(table.font.size = px(13), heading.title.font.size = px(14),
                heading.background.color = "#f5f5f5",
                column_labels.background.color = "#2c3e50",
                column_labels.font.weight = "bold", data_row.padding = px(8),
                source_notes.font.size = px(11)) |>
    cols_align(align = "center", columns = everything())
}

tabela_efeitos <- function(outcome, ativa = FALSE) {
  inter_tidy(fit_modelo(outcome, "clda", ativa = ativa), "clda") |>
    mutate(Tempo = ifelse(tempo == "3m", "3 meses", "6 meses")) |>
    transmute(Tempo,
              `Diferença média (HIFU − SHAM)` = sprintf("%.2f%s", est, add_stars(p)),
              `IC 95%` = sprintf("[%.2f, %.2f]", lo, hi),
              `p-valor` = format_p(p)) |>
    arrange(Tempo) |>
    gt() |>
    tab_header(title = md("**Efeitos marginais (cLDA) — diferença média HIFU − SHAM na variação**")) |>
    tab_source_note(md("*Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. `* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001`.*")) |>
    tab_options(table.font.size = px(13), heading.title.font.size = px(14),
                heading.background.color = "#f5f5f5",
                column_labels.background.color = "#2c3e50",
                column_labels.font.weight = "bold", data_row.padding = px(8),
                source_notes.font.size = px(11)) |>
    cols_align(align = "center", columns = c(`Diferença média (HIFU − SHAM)`, `IC 95%`, `p-valor`))
}

interpretar_md <- function(outcome, rotulo, ativa = FALSE) {
  cl <- inter_tidy(fit_modelo(outcome, "clda", ativa = ativa), "clda")
  r6 <- cl[cl$tempo == "6m", ]; r3 <- cl[cl$tempo == "3m", ]
  sig6 <- !is.na(r6$p) && r6$p < 0.05
  cat(sprintf(
    "Aos **6 meses**, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de %s foi de **%.2f** (IC95%% [%.2f, %.2f]; p = %s)%s. Aos **3 meses**, a diferença foi de %.2f (IC95%% [%.2f, %.2f]; p = %s).",
    rotulo, r6$est, r6$lo, r6$hi, format_p(r6$p),
    if (sig6) ", **estatisticamente significativa**" else ", sem significância estatística",
    r3$est, r3$lo, r3$hi, format_p(r3$p)
  ))
}

4 Resultados

4.1 Características basais por grupo

A randomização produziu grupos comparáveis no baseline (T0) — pressuposto que sustenta o modelo principal (baseline comum). A tabela abaixo descreve as participantes por braço.

Características basais — HIFU vs SHAM
Characteristic	Overall N = 67¹	SHAM N = 32¹	HIFU N = 35¹	p-value²
Idade (anos)	54.9 (8.4)	53.4 (10.5)	56.4 (5.3)	0.2
IMC (kg/m²)	29.4 (5.3)	29.7 (5.4)	29.1 (5.3)	0.5
Idade na menopausa (anos)	50.0 (8.1)	48.4 (10.7)	51.6 (4.1)	0.10
Menopausa cirúrgica	2 (3.0%)	1 (3.1%)	1 (2.9%)	>0.9
Estado civil				>0.9
casada	11 (42%)	4 (50%)	7 (39%)
amasiada	2 (7.7%)	0 (0%)	2 (11%)
uniao_estavel	4 (15%)	1 (13%)	3 (17%)
separada	4 (15%)	1 (13%)	3 (17%)
solteira	2 (7.7%)	1 (13%)	1 (5.6%)
viuva	3 (12%)	1 (13%)	2 (11%)
Sexualmente ativa	36 (77%)	20 (80%)	16 (73%)	0.6
Nº de comorbidades				0.4
0	22 (33%)	13 (41%)	9 (26%)
1	21 (32%)	9 (28%)	12 (35%)
2	14 (21%)	4 (13%)	10 (29%)
3	5 (7.6%)	3 (9.4%)	2 (5.9%)
4	2 (3.0%)	1 (3.1%)	1 (2.9%)
5	1 (1.5%)	1 (3.1%)	0 (0%)
6	1 (1.5%)	1 (3.1%)	0 (0%)
¹ Mean (SD); n (%)
² Wilcoxon rank sum test; Fisher’s exact test; Pearson’s Chi-squared test
Média (DP) para contínuas; n (%) para categóricas. p-valor compara os grupos no baseline.

4.2 Composição do subgrupo sexualmente ativo (FSFI)

A análise do FSFI entre sexualmente ativas filtra cada participante por visita (são mantidas apenas as avaliações em que a mulher estava sexualmente ativa). Como a atividade sexual varia ao longo do seguimento, o conjunto de participantes que contribui para o modelo muda entre os tempos. A tabela abaixo torna essa composição explícita, segundo a trajetória de atividade de cada participante (T0 → T1 → T2).

Composição do subgrupo “sexualmente ativas” por tempo (FSFI)
	Situação	T0 (pré)	T1 (3m)	T2 (6m)
	Ativa em todo o seguimento	39	38	38
	Passou a ser ativa	0	8	9
	Deixou de ser ativa	5	2	0
	Oscilou (ativa ↔︎ inativa)	2	3	2
Total	—	46	51	49
Nº de participantes que contribuem em cada tempo no modelo entre ativas. A coorte não é fixa: muda conforme a atividade sexual ao longo do seguimento.

Interpretar o FSFI entre ativas com cautela

A atividade sexual é uma variável pós-randomização e correlacionada com o próprio FSFI. Como o subgrupo não é uma coorte fixa — participantes que passaram a ser ativas entram sem baseline (T0), e as que deixaram de ser ativas saem antes dos 6 meses —, as diferenças entre grupos neste subgrupo podem refletir mudança de composição, e não apenas efeito do tratamento. Por isso, o FSFI total (que preserva a randomização) permanece como referência principal.

4.3 Desfecho primário — RCEI aos 6 meses

Aguardando custos diretos

O cálculo da RCEI depende da planilha de custos diretos (HIFU e SHAM), ainda não entregue. O ambiente está preparado: assim que os custos forem inseridos, a razão é calculada automaticamente. Abaixo, o componente de efetividade (Δ FSFI aos 6m) já disponível.

RCEI aos 6 meses — componentes
Componente	Valor
Δ Efetividade (FSFI total, 6m)	-0.55 (IC95% [-4.38, 3.27]; p = 0.777)
Δ Custo (HIFU − SHAM)	pendente (aguardando custos diretos)
RCEI	pendente
Efetividade = diferença média HIFU − SHAM na variação do FSFI total aos 6m (modelo cLDA).

4.4 FSFI total

Análise: modelo misto cLDA — diferença média HIFU − SHAM na variação (IC95%). Mede a efetividade que alimenta a RCEI (6m) e responde ao secundário 1 (3m).

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
195	66	0.633	1375.7	0.80 (2)	0.671
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA) — diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	1.29	[-2.51, 5.08]	0.507
6 meses	-0.55	[-4.38, 3.27]	0.777
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de FSFI total foi de -0.55 (IC95% [-4.38, 3.27]; p = 0.777), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de 1.29 (IC95% [-2.51, 5.08]; p = 0.507).

4.5 FSFI entre sexualmente ativas

Análise: modelo misto cLDA, restrito às participantes sexualmente ativas em cada tempo — remove o efeito de piso das inativas (FSFI ≈ 0), refinando a leitura de função sexual.

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
146	58	0.782	900.9	5.11 (2)	0.078
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA) — diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	-2.14	[-4.76, 0.47]	0.111
6 meses	-2.94*	[-5.56, -0.32]	0.030
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de FSFI (entre ativas) foi de -2.94 (IC95% [-5.56, -0.32]; p = 0.030), estatisticamente significativa. Aos 3 meses, a diferença foi de -2.14 (IC95% [-4.76, 0.47]; p = 0.111).

4.6 SUG — sintomas da SGUM

Análise: modelo misto cLDA. Escala em que menor = melhor (redução de sintomas).

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
193	66	0.646	764.8	1.86 (2)	0.394
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA) — diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	-0.54	[-1.31, 0.24]	0.180
6 meses	-0.23	[-1.01, 0.55]	0.564
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de SUG foi de -0.23 (IC95% [-1.01, 0.55]; p = 0.564), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de -0.54 (IC95% [-1.31, 0.24]; p = 0.180).

4.7 VHIS — saúde vaginal

Análise: modelo misto cLDA. Escala em que maior = melhor.

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
196	66	0.446	920.8	0.73 (2)	0.695
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA) — diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	-0.49	[-1.67, 0.69]	0.420
6 meses	-0.01	[-1.19, 1.17]	0.987
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de VHIS foi de -0.01 (IC95% [-1.19, 1.17]; p = 0.987), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de -0.49 (IC95% [-1.67, 0.69]; p = 0.420).

4.8 pH vaginal

Análise: modelo misto cLDA. Escala em que menor = melhor (mucosa mais ácida).

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
197	67	0.294	466.8	1.76 (2)	0.415
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA) — diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	0.09	[-0.27, 0.46]	0.610
6 meses	0.24	[-0.12, 0.60]	0.198
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de pH vaginal foi de 0.24 (IC95% [-0.12, 0.60]; p = 0.198), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de 0.09 (IC95% [-0.27, 0.46]; p = 0.610).

4.9 Oxford — força do assoalho pélvico

Análise: modelo misto cLDA. Escala em que maior = melhor.

Estatísticas globais do modelo (cLDA)
N (observações)	N (participantes)	ICC	AIC	χ² interação (gl)	p (tempo×grupo)
196	66	0.574	433.5	0.47 (2)	0.791
Teste conjunto da interação tempo×grupo (HIFU difere do SHAM em algum tempo?).

Efeitos marginais (cLDA) — diferença média HIFU − SHAM na variação
Tempo	Diferença média (HIFU − SHAM)	IC 95%	p-valor
3 meses	0.10	[-0.22, 0.42]	0.545
6 meses	0.08	[-0.24, 0.41]	0.609
Diferença HIFU − SHAM na variação vs. baseline, por tempo. IC95% sem o zero = significativo. ` p<0,05, p<0,01, * p<0,001`.*

Aos 6 meses, a diferença média entre HIFU e SHAM na variação de Oxford foi de 0.08 (IC95% [-0.24, 0.41]; p = 0.609), sem significância estatística. Aos 3 meses, a diferença foi de 0.10 (IC95% [-0.22, 0.42]; p = 0.545).

5 Notas e limitações

RCEI (primário): a efetividade (Δ FSFI total aos 6m) está estimada; a razão custo-efetividade aguarda os custos diretos.
FSFI total × entre ativas: no FSFI total, mulheres inativas pontuam próximo de zero (efeito de piso), o que pode atenuar/diluir o efeito; por isso reportamos também a versão entre sexualmente ativas. Esta última, contudo, é um subgrupo pós-randomização — interpretar com cautela.
Ajuste por linha de base (cLDA): o modelo principal assume médias basais comuns entre os braços (pressuposto da randomização) e ajusta a regressão à média. Atenção especial ao FSFI, onde a restrição de baseline comum é mais frágil no subgrupo de ativas.
Faltantes: estimados por verossimilhança no modelo misto (válido sob MAR).

Referências

[1] Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Inovação em Saúde Diretrizes metodológicas: diretriz de avaliação econômica em saúde. 2026 Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/diretrizes_metodologicas_diretriz_avaliacao_economica_3ed.pdf.

[2] Coffman CJ, Edelman D, Woolson RF To condition or not condition? Analysing ’change’ in longitudinal randomised controlled trials BMJ Open. 2016; 6:e013096.

[3] Twisk JWR Applied Longitudinal Data Analysis for Epidemiology: A Practical Guide. 2013.

[4] Twisk JWR Applied Mixed Model Analysis: A Practical Guide. 2019.