CONTEXTUALIZAÇÃO DO PROBLEMA

O Câncer de Pulmão

  • É o tipo de câncer que mais mata no mundo
  • Anualmente, cerca de 1,8 milhão de mortes são atribuídas à doença (sendo aproximadamente 30 mil no Brasil)
  • Cerca de 86% dos casos são diagnosticados em estágios avançados
  • A taxa de sobrevivência em 5 anos é de apenas 10-20% em estágios avançados
  • 90% dos casos de câncer de pulmão são atribuíveis ao tabagismo
  • De acordo com as estimativas de Global Cancer Observatory (GCO), as tendências de incidência e mortalidade são positivas

OBJETIVOS DO TRABALHO

  • Estimar a curva de sobrevivência global e o tempo mediano de sobrevivência

  • Comparar as curvas de sobrevivência entre diferentes grupos

  • Aplicar testes de comparação e correção de Holm-Bonferroni para comparações múltiplas

  • Verificar se há diferença na distribuição de variáveis quantitativas entre os grupos Óbito vs. Censura

  • Ajustar modelos paramétricos sem covariáveis para verificar qual seria mais adequada

  • Selecionar variáveis que sejam significativas

  • Encontrar um modelo paramétrico adequado com covariáveis

BASE DE DADOS

Fonte dos Dados: Estudo conduzido pelo Veterans Administration Cooperative Study Group on Lung Cancer

  • Ensaio clínico randomizado (estudo experimental prospectivo)

  • Pacientes diagnosticados com câncer de pulmão avançado

  • Tempo inicial corresponde à entrada no protocolo clínico

  • Acompanhamento curto, desde o registro até evento de interesse (óbito)

  • Tempo até o evento em dias

  • Censura não informativa e não houve truncamento

  • Total de observações: 137

COLUNAS DA BASE DE DADOS

Variável Significado Descrição
time Tempo até ocorrência do evento ou censura Dias
status Indicador do desfecho ao final do acompanhamento 1 = óbito, 0 = censurado
trt Grupo de tratamento aplicado ao paciente no ensaio 1 = tratamento padrão, 2 = experimental
celltype Tipo histológico do câncer de pulmão smallcell, squamous, adeno, large
prior Histórico de tratamento anterior antes do estudo 0 = não; 10 = sim (registro de tratamento prévio)
karno Escore de desempenho funcional de Karnofsky 0–100 (quanto maior, melhor condição clínica)
diagtime Tempo desde o diagnóstico até a entrada no estudo Meses
age Idade do paciente no início do estudo Anos

EXPLICANDO AS VARIÁVEIS

Padrão: Terapia considerada a melhor prática atual, baseada em sólidas evidências científicas.

Experimental: Procedimento ou medicamento em teste para verificar se é seguro e eficaz.

Small Cell: Mais agressivo e de rápido crescimento. Alta taxa de metástase precoce e considerado o de pior prognóstico. O tratamento cirúrgico geralmente não é indicado.

Squamous: Segundo mais comum ,crescimento mais lento e metástase tardia. O prognóstico é intermediário e a cirurgia é uma opção de tratamento.

Adeno : O mais comum, crescimento mais lento e, quando detectado precocemente,possui o melhor prognóstico.

Large Cell: Menos frequente, agressivo e de crescimento rápido, apresentando prognóstico ruim.

Escore de Karnofsky: Útil para usar ao longo do tempo para rastrear a progressão da doença. Determina a capacidade do paciente de tolerar a quimioterapia.

CURVAS DE SOBREVIVÊNCIA (NÃO-PARAMÉTRICA)

Estimador de Kaplan-Meier

  • Método não paramétrico para estimar a função de sobrevivência

  • Lida adequadamente com dados censurados

  • Transformação log-log

Tempo Mediano de Sobrevivência

  • Tempo em que 50% dos pacientes já faleceram

  • Apresentado com IC 95%

  • Obtido através da curva de Kaplan-Meier

TESTES DE COMPARAÇÃO DE CURVAS

COMPARAÇÃO ENTRE CURVAS

Teste de Log-Rank: Teste padrão para comparação de curvas, peso igual para todos os tempos. Compara observado vs esperado

Teste de Peto-Peto: Versão ponderada, pela sobrevivência estimada,do log-rank. Dá mais peso às diferenças precoces e menos peso às tardias

COMPARAÇÕES MÚLTIPLAS

CORREÇÃO HOLM-BONFERRONI:

  • Mantém o controle do erro tipo I

  • Menos conservador que o Bonferroni

  • Maior chance de detectar diferenças verdadeiras

MEDIDAS RESUMO

Para a variável age, diagtime e karno (idade):

Medida Descrição
Média Valor típico
Mediana Posição central robusta
Desvio Padrão (DP) Dispersão absoluta
Coeficiente de Variação (CV) Dispersão relativa (%)
SEM (Erro Padrão da Média) Precisão da estimativa
Mínimo Menor valor observado
Máximo Maior valor observado

Estratificadas por: status = 1 (óbito) e status = 0 (censura)

MODELOS PARAMÉTRICOS

SEM COVARIÁVEIS

  1. Método gráfico via Kaplan-Meier;
  2. Método da linearização;
  3. Critérios de informação AIC e BIC;
  4. Teste da Razão de Verossimilhanças (TRV) para modelos aninhados.

COM COVARIÁVEIS

  1. Seleção de covariáveis com TRV dos modelos de Gama Generalizada
  2. Critérios de informação AIC e BIC;
  3. TRV para modelos de diferentes distribuições.

ANÁLISE GERAL

Curva de Kaplan-Meier Global

Mediana: 80 dias

IC 95%: [52, 100]

  • Baixa sobrevivência no início do estudo

  • Estabilidade da sobrevivência conforme a passagem do tempo

  • Poucas censuras e elas ocorreram no início do estudo

ANÁLISE POR GRUPO DE TRATAMENTO

Curva de Kaplan-Meier por Tratamento

Padrão

Mediana: 103 dias

IC 95%: [54,126]

Experimental

Mediana: 52,5 dias

IC 95%: [43,90]

ANÁLISE POR GRUPO DE TRATAMENTO

\(H₀: S_1(t) = S_2(t) \quad \text{para todo } t\)

\(H_1: \text{As duas curvas diferem em algum } t\)

Teste Log-Rank

Call:
survdiff(formula = Surv(time, status) ~ trt, data = Dados)

                  N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
trt=Experimental 68       64     63.5   0.00394   0.00823
trt=Padrão       69       64     64.5   0.00388   0.00823

 Chisq= 0  on 1 degrees of freedom, p= 0.9

Como p-valor = 0,90, não há evidências para rejeitar a hipótese nula de igualdade de curvas.

Teste Peto-Peto


    Asymptotic Two-Sample Peto-Peto Test

data:  Surv(time, status) by factor(trt) (Experimental, Padrão)
Z = -0.93253, p-value = 0.3511
alternative hypothesis: true theta is not equal to 1

Como p-valor = 0,3511, não há evidências para rejeitar a hipótese nula de igualdade de curvas.

ANÁLISE POR TIPO CELULAR

Curva de Kaplan-Meier por Tipo Celular

Adeno

Mediana: 51 dias

IC 95%: [24,90]

Large

Mediana: 156 dias

IC 95%: [100,216]

Smallcell

Mediana: 51 dias

IC 95%: [24,61]

Squamous

Mediana: 118 dias

IC 95%: [44,242]

ANÁLISE POR TIPO CELULAR

\(H₀: S_1(t) = S_2(t) = S_3(t) = S_4(t) \quad \text{para todo } t\)

\(H_1: \text{Pelo menos uma das curvas de sobrevivência difere das demais em algum } t\)

Teste Log-Rank

Call:
survdiff(formula = Surv(time, status) ~ celltype, data = Dados)

                    N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
celltype=adeno     27       26     15.7      6.77      8.19
celltype=large     27       26     34.5      2.12      3.02
celltype=smallcell 48       45     30.1      7.37     10.20
celltype=squamous  35       31     47.7      5.82     10.53

 Chisq= 25.4  on 3 degrees of freedom, p= 1e-05

Como p-valor = 1e-05, temos evidências para rejeitar a hipótese nula de igualdade de curva.

Teste Peto-Peto


    Asymptotic K-Sample Peto-Peto Test

data:  Surv(time, status) by
     factor(celltype) (adeno, large, smallcell, squamous)
chi-squared = 19.61, df = 3, p-value = 0.0002044

Como p-valor = 0,0002044, há evidências para rejeitar hipótese nula

ANÁLISE POR TRATAMENTO PRÉVIO

Curva de Kaplan-Meier por Tratamento Prévio

Sem tratamento

Mediana: 80 dias

IC 95%: [52,105]

Com tratamento

Mediana: 82dias

IC 95%: [21,153]

ANÁLISE POR TRATAMENTO PRÉVIO

\(H₀: S_1(t) = S_2(t) \quad \text{para todo } t\)

\(H_1: \text{As duas curvas diferem em algum } t\)

Teste Log-Rank

Call:
survdiff(formula = Surv(time, status) ~ prior, data = Dados)

           N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
prior=Não 97       91     87.4     0.150     0.501
prior=Sim 40       37     40.6     0.323     0.501

 Chisq= 0.5  on 1 degrees of freedom, p= 0.5

Como p-valor = 0,5, não há evidências para rejeitar hipótese nula

Teste Peto-Peto


    Asymptotic Two-Sample Peto-Peto Test

data:  Surv(time, status) by factor(prior) (Não, Sim)
Z = 0.18877, p-value = 0.8503
alternative hypothesis: true theta is not equal to 1

Como p-valor = 0,85, não há evidências para rejeitar hipótese nula

ANÁLISE QUANTITATIVA

Medidas Resumo por Status (Óbito vs Censura)

Variável Status n Média Mediana DP CV (%) SEM Mínimo Máximo
diagtime (meses) Óbito 128 8,91 5 10,86 121,80 0,96 1 87
Censura 9 6,78 5 6,20 91,48 2,07 2 22
Total 137 8,77 5 10,61 120,95 0,91 1 87
age Óbito 128 58,51 62 10,57 18,06 0,93 34 81
Censura 9 55,44 55 10,30 18,57 3,43 36 70
Total 137 58,31 62 10,54 18,08 0,90 34 81
karno Óbito 128 57,70 60 19,90 34,49 1,76 10 90
Censura 9 71,00 70 18,81 26,50 6,27 40 99
Total 137 58,57 60 20,04 34,22 1,71 10 99

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Este estudo analisou a sobrevivência de 137 pacientes com câncer de pulmão avançado, utilizando o estimador de Kaplan-Meier e testes de comparação de curvas.

A mediana de sobrevida global foi de 80 dias (IC 95%: 52-100), evidenciando o prognóstico desfavorável da doença.

Apenas o tipo celular apresentou associação significativa com a sobrevida (p < 0,0001), com destaque para os tipos small cell e adeno que apresentaram pior prognóstico. O tratamento experimental não demonstrou benefício em relação ao padrão (p = 0,90), e o tratamento prévio não influenciou a sobrevida (p = 0,50).

O Escore de Karnofsky mostrou-se um potencial preditor de sobrevida, com pacientes censurados apresentando melhor estado funcional (média de 71 vs 58).

LIMITAÇÕES DO ESTUDO

Desbalanceamento amostral: Apenas 9 pacientes censurados de 128 óbitos (6,5%), o que pode afetar a estabilidade das estimativas no final do seguimento

Dados históricos: O estudo utiliza dados do Veterans Administration Study (1970-80), com tratamentos desatualizados em relação à prática clínica atual (terapias-alvo e imunoterapia)

Premissas não verificadas: A suposição de riscos proporcionais para o teste de Log-rank não foi testada

Recomendações :

Aplicar Regressão de Cox

Verificar premissa de riscos proporcionais

Considerar estudos mais recentes

MÉTODO GRÁFICO - KAPLAN MEIER

MÉTODO GRÁFICO - LINEARIZAÇÃO

CRITÉRIOS AIC E BIC

Modelos AIC BIC
Modelo Exponencial 1504.442 1507.362
Modelo Weibull 1500.182 1506.022
Modelo Log-Normal 1502.948 1508.788
Modelo Gama 1502.243 1508.083
Modelo Gama Generalizado 1498.942 1507.702

Pelo AIC o modelo que apresentou melhor ajuste é o Gama Generalizada e pelo BIC é o Weibull.

TESTE RAZÃO DE VEROSSIMILHANÇA (TRV)

\(H₀: \text{O modelo simples é mais adequado}\)

\(H_1: \text{O modelo mais complexo é adequado}\)

Comparacao P_valor
Exponencial x GG 0.0086480
Weibull x GG 0.0718225
LogNormal x GG 0.0142540
Gama x GG 0.0213057

Considerando o nível de significância de \(\alpha = 0,05\), apenas o modelo Weibull é compatível com a Gama Generalizada, com o p-valor de 0,0718225.

MODELO ESCOLHIDO

Diante às evidências:

  • Grafico com Kaplan Meier: Exponencial foi excluída

  • Linearização: Exponencial e Log-Normal apresentaram mais curvatura

  • Critérios de Informação: Gama Generalizada e Weibull com menores valores de AIC e BIC, respectivamente

  • TRV: Modelo Weibull é compatível com a Gama Generalizada (\(\alpha = 0,05\))

O modelo paramétrico sem covariável escolhido foi a Weibull.

SUSPEITAS INICIAIS

Vimos na seção da análise não-paramétrica que a única variável qualitativa que apresentou sobrevivência diferente para pelo menos 1 par de grupo (em algum tempo t) foi o tipo celular.

Além disso, foi discutido que o escore de Karnosky pode ser uma possível variável regressora para o modelo.

SELEÇÃO DE COVARIÁVEIS

Para os TRVs desta etapa, consideraremos o nível de significância de \(\alpha = 0,10\).

Primeiramente, serão ajustados os modelos Gama Generalizado para em seguida procurar um modelo melhor,caso exista.

VARIÁVEIS CONSIDERADAS

  • Passo 1: Modelos simples com celltype e karno

  • Passo 2: Nenhuma das duas covariáveis encontradas anteriormente são descartadas

  • Passo 3: Como nenhuma covariável foi descartada no passo 2, pulamos esta etapa

  • Passo 4: Nenhuma covariável descartada no passo 1 volta para o modelo

  • Passo 5: A interação celltype x karno não deve ser adicionada

Logo, o modelo possui o seguinte componente sistemático (tipo celular adeno é a referência):

\[ \beta_0 + \beta_1 \cdot \mathbf{1}_{\text{large}} + \beta_2 \cdot \mathbf{1}_{\text{smallcell}} + \beta_3 \cdot \mathbf{1}_{\text{squamous}} + \beta_4 \cdot \text{karno} \]

ESCOLHA DO MODELO PROBABILÍSTICO

AIC BIC
Gama Generalizada 1441.140 1461.580
Exponencial 1443.944 1458.544
Weibull 1445.030 1462.550
LogNormal 1444.324 1461.844
Gama 1443.690 1461.210

Nos ajustes com covariáveis, vemos que o modelo Gama Generalizada apresenta menor AIC e a Exponencial possui menor BIC.

Comparacao P_valor
Exponencial x GG 0.0332985
Weibull x GG 0.0152258
LogNormal x GG 0.0227861
Gama x GG 0.0329035

Como todos os TRVs apresentaram baixo p-valor, o modelo final será a Gama Generalizada.

RESÍDUOS DE COX-SNELL

RESÍDUOS QUANTÍLICOS

MODELO FINAL

# A tibble: 7 × 5
  term              estimate std.error statistic   p.value
  <chr>                <dbl>     <dbl>     <dbl>     <dbl>
1 mu                  1.98     0.364      NA     NA       
2 sigma               1.00     0.0700     NA     NA       
3 Q                   0.472    0.206      NA     NA       
4 celltypelarge       0.766    0.280       2.73   6.26e- 3
5 celltypesmallcell   0.232    0.252       0.920  3.58e- 1
6 celltypesquamous    0.909    0.281       3.24   1.21e- 3
7 karno               0.0334   0.00493     6.77   1.26e-11

\[ T_i \sim GG(\hat{\mu}_i = 1,98 + 0,766\mathbf{1}_{\text{large}_i} + 0,232\mathbf{1}_{\text{smallcell}_i} + 0,909\mathbf{1}_{\text{squamous}_i} + 0,0334karno_{i};\\ \hat{\sigma} = 1; \hat{Q} = 0,472) \]

Todas os betas deram significativos (\(\alpha=0,05\)).

INTERPRETAÇÃO DOS COEFICIENTES

               mu             sigma                 Q     celltypelarge 
         7.235759          1.004131          1.603884          2.150448 
celltypesmallcell  celltypesquamous             karno 
         1.261051          2.482907          1.033980

  • RTM(large) = 2,1504: Indivíduos que possuem tipo celular large possuem tempo mediano de óbito 2,1504 maior em relação ao adeno

  • RTM(smallcell) = 1,2611: Indivíduos que possuem tipo celular smallcell possuem tempo mediano de óbito 1,2611 maior em relação ao adeno

  • RTM(squamous) = 2,482907: Indivíduos que possuem tipo celular squamous possuem tempo mediano de óbito 2,482907 maior em relação ao adeno

  • RTM(karno) = 1,033984: O aumento de 1 unidade do escore de Karnofsky, faz com que o tempo mediano de óbito tenha um aumento de aproximadamente 3,4%.

  • Como esperado, as covariáveis tipo celular e escore de Karnofsky foram relevantes para o modelo.

  • Large e squamous comportam-se como grupos de melhor prognóstico

  • Adenocarcinoma é o grupo de pior prognóstico (referência)

  • Karnofsky é um modificador importante (a cada 10 pontos do escore resulta no aumento de 1,034^10 = 1,397, ou seja, 39,7% no tempo mediano de sobrevida)

SELEÇÃO DE COVARIÁVEIS

ESTRATÉGIA UTILIZADA

  • TRVs considerando nível de significância de \(\alpha = 0,10\);

  • Passo 1: Comparação de modelo nulo contra modelos simples

  • Passo 2: Verificar significância de cada uma das covariáveis do passo 1 para o modelo múltiplo

  • Passo 3: Reavaliação das covariáveis descartadas no passo 2

  • Passo 4: Reavaliação das covariáveis descartadas no passo 1

  • Passo 5: Ajuste das regressoras selecionadas no passo 4

MODELO FINAL

  • Modelos simples das covariáveis celltype e karno se destacaram em relação ao modelo nulo

  • Modelo múltiplo que consta as duas covariáveis mostrou melhor ajuste aos modelos simples

  • Nenhuma regressora excluída do primeiro passo volta para o modelo

  • Neste estudo interações não são consideradas para o modelo final

Por fim, o modelo final possui a seguinte componente sistemática:

\[ \beta_0 + \beta_1 \cdot \mathbf{1}_{\text{large}} + \beta_2 \cdot \mathbf{1}_{\text{smallcell}} + \beta_3 \cdot \mathbf{1}_{\text{squamous}} + \beta_4 \cdot \text{karno} \]

RESÍDUOS COX-SNELL

RESÍDUOS SCHOENFELD

         chisq df       p
celltype  14.1  3 0.00282
karno     14.4  1 0.00015
GLOBAL    23.6  4 9.4e-05

INTERPRETAÇÃO DO MODELO FINAL

Call:
coxph(formula = Surv(time, status) ~ celltype + karno, data = Dados)

                       coef exp(coef)  se(coef)      z        p
celltypelarge     -0.832088  0.435140  0.293415 -2.836  0.00457
celltypesmallcell -0.442399  0.642493  0.255468 -1.732  0.08332
celltypesquamous  -1.157733  0.314198  0.292937 -3.952 7.74e-05
karno             -0.031057  0.969421  0.005177 -5.999 1.99e-09

Likelihood ratio test=59.37  on 4 df, p=3.931e-12
n= 137, number of events= 128

celltypelarge: Comparado com o grupo de referência (adenocarcinoma), o risco de óbito dos pacientes com células do tipo large é 56,5% menor (HR = 0,435).

celltypesmallcell: Comparado com o grupo adeno, o risco de óbito dos pacientes com células do tipo small cell é 35,8% menor (HR = 0,642), porém essa diferença não foi estatisticamente significativa.

celltypesquamous: O risco de óbito dos pacientes com células do tipo squamous é 68,6% menor (HR = 0,314) em relação ao grupo adeno.

karno: Para cada aumento de uma unidade no escore de Karnofsky, o risco de óbito diminui em aproximadamente 3,1% (HR = 0,969).

COMPARAÇÃO COM O MODELO PARAMÉTRICO

# A tibble: 7 × 5
  term              estimate std.error statistic   p.value
  <chr>                <dbl>     <dbl>     <dbl>     <dbl>
1 mu                  1.98     0.364      NA     NA       
2 sigma               1.00     0.0700     NA     NA       
3 Q                   0.472    0.206      NA     NA       
4 celltypelarge       0.766    0.280       2.73   6.26e- 3
5 celltypesmallcell   0.232    0.252       0.920  3.58e- 1
6 celltypesquamous    0.909    0.281       3.24   1.21e- 3
7 karno               0.0334   0.00493     6.77   1.26e-11
Call:
coxph(formula = Surv(time, status) ~ celltype + karno, data = Dados)

                       coef exp(coef)  se(coef)      z        p
celltypelarge     -0.832088  0.435140  0.293415 -2.836  0.00457
celltypesmallcell -0.442399  0.642493  0.255468 -1.732  0.08332
celltypesquamous  -1.157733  0.314198  0.292937 -3.952 7.74e-05
karno             -0.031057  0.969421  0.005177 -5.999 1.99e-09

Likelihood ratio test=59.37  on 4 df, p=3.931e-12
n= 137, number of events= 128

COMPARAÇÃO

Tanto o modelo paramétrico, quanto o de cox, apresentaram as mesmas covariáveis importantes.

O p-valor associado à categoria smallcell foi maior que 5% no modelo paramétrico, mas o mesmo não acontece no cox.

Os modelos concordam nas estimativas dos betas. Enquanto em um modelo, o tempo mediano aumenta, o outro apresenta o risco menor.

CONCLUSÕES

Apesar de não apresentar significância para o beta associado ao smallcell e também o fato da base de dados não ser a mais atualizada, devido à violação da suposição de riscos proporcionais, o modelo paramétrico mostrou ser o mais adequado para este estudo.