Contexto do Estudo

  • Os dados são provenientes de um ensaio clínico randomizado: o objetivo foi avaliar a eficácia de diferentes tratamentos administrados após a ressecção cirúrgica de tumores em pacientes com câncer de cólon em estágios II e III.
  • Estudo experimental: os pacientes foram alocados a diferentes grupos de tratamento (incluindo o placebo), permitindo a investigação de relações causais entre as intervenções e os desfechos observados.
  • O tempo de acompanhamento foi registrado em dias,
  • Os dados apresentam censura à direita: alguns pacientes não experimentam o evento de interesse durante o período de estudo.
  • Assume-se que a censura é não informativa.
  • A base de dados contém 888 pacientes.

Variáveis do Estudo

Variável Significado Categoria/Unidade
tempo Tempo até ocorrência do evento ou censura Dias
status Indicador do evento de interesse 0 = censurado; 1 = óbito
tipotrat Tipo de tratamento recebido 1 = observação; 2 = levamisol; 3 = levamisol + 5-FU
idade Idade do paciente Anos
sexo Sexo do paciente 0 = feminino; 1 = masculino
linfonodos Número de linfonodos positivos Contagem (inteiro >= 0)
obstrução Presença de obstrução intestinal 0 = não; 1 = sim
aderência Aderência do tumor a estruturas adjacentes 0 = não; 1 = sim
diferenciação Grau de diferenciação tumoral 1 = bem diferenciado; 2 = moderadamente diferenciado; 3 = pouco diferenciado
extensão Extensão do tumor 1 = limitado à parede intestinal; 2 = extensão local; 3 = envolvimento de estruturas adjacentes; 4 = disseminação mais extensa

Expectativas Iniciais

  • Tratamento: Segundo a literatura, espera-se que a terapia combinada de Levamisol + 5-FU seja a mais eficaz no combate ao câncer em comparação aos outros grupos.
  • Sexo: A literatura também aponta que homens tendem a apresentar um risco maior em relação à progressão e mortalidade da doença.
  • Complicações Clínicas: A presença de obstrução intestinal e a aderência do tumor a estruturas adjacentes são complicações que ocorrem quando o quadro de câncer se agrava. Deste modo, espera-se que os pacientes com estas características tenham menos de chance de sobreviver.
  • Características do Tumor: Quanto maiores o grau de diferenciação tumoral (pouco diferenciado) e a extensão do tumor, pior tende a ser o prognóstico do paciente.

Metodologia

  • A curva de sobrevivência foi estimada pelo método de Kaplan-Meier, adequado quando há tempos de acompanhamento censurados à direita. Ela foi construída tanto considerando os pacientes como um todo, quanto de maneira estratificada, de acordo com as variáveis categóricas do estudo.

  • Intervalos de confiança foram calculados para apresentar a incerteza associada às estimativas das funções de sobrevivência.

  • Quando identificável, foi obtido o tempo mediano de sobrevivência e seu respectivo intervalo de confiança, para cada categoria de cada variável do estudo.

  • Para comparar as curvas entre grupos, foram utilizados os testes Log-rank e Peto-Peto.

  • Quando houve evidência de diferença entre grupos, foram feitas comparações par a par com correção de Holm-Bonferroni.

Kaplan-Meier e Comparação de Curvas

Grupo Tempo mediano Sobrevivência em 1 ano
Geral 2.028 dias (IC95%: 1.455; —) 76,5% (IC95%: 73,5%; 79,1%)

P-valor Log-rank: <0.001   |   P-valor Peto-Peto: <0.001
Holm-Bonferroni: Levamisol (a)    Levamisol + 5-FU (b)    Observação (a)
Grupo Tempo mediano Sobrevivência em 1 ano
Observação 1.298 dias (IC95%: 851; 2.231) 72,6% (IC95%: 67,0%; 77,3%)
Levamisol 1.139 dias (IC95%: 772; 2.035) 72,1% (IC95%: 66,7%; 76,8%)
Levamisol + 5-FU Não atingido 85,0% (IC95%: 80,3%; 88,7%)

P-valor Log-rank: 0.233   |   P-valor Peto-Peto: 0.146
Holm-Bonferroni: Masculino (a)    Feminino (a)
Grupo Tempo mediano Sobrevivência em 1 ano
Feminino 1.606 dias (IC95%: 1.032; —) 74,2% (IC95%: 69,7%; 78,1%)
Masculino 2.288 dias (IC95%: 1.455; —) 78,6% (IC95%: 74,5%; 82,1%)

P-valor Log-rank: 0.0552   |   P-valor Peto-Peto: 0.0199
Holm-Bonferroni: Sim (a)    Não (a)
Grupo Tempo mediano Sobrevivência em 1 ano
Não 2.288 dias (IC95%: 1.488; —) 78,3% (IC95%: 75,1%; 81,2%)
Sim 1.211 dias (IC95%: 577; —) 68,5% (IC95%: 60,8%; 74,9%)

P-valor Log-rank: 0.0188   |   P-valor Peto-Peto: 0.0379
Holm-Bonferroni: Sim (a)    Não (b)
Grupo Tempo mediano Sobrevivência em 1 ano
Não 2.695 dias (IC95%: 1.668; —) 77,1% (IC95%: 73,9%; 79,9%)
Sim 934 dias (IC95%: 608; 1.564) 72,6% (IC95%: 64,0%; 79,5%)

P-valor Log-rank: 0.00371   |   P-valor Peto-Peto: <0.001
Holm-Bonferroni: 2 (a)    3 (b)    1 (a)
Grupo Tempo mediano Sobrevivência em 1 ano
1 Não atingido 81,1% (IC95%: 71,4%; 87,8%)
2 2.288 dias (IC95%: 1.644; —) 79,9% (IC95%: 76,6%; 82,7%)
3 700 dias (IC95%: 362; 2.031) 58,0% (IC95%: 49,5%; 65,6%)

P-valor Log-rank: <0.001   |   P-valor Peto-Peto: <0.001
Holm-Bonferroni: Extensão local (a)    Estruturas adjacentes (b)    Disseminação extensa (c)    Limitado à parede (a)
Grupo Tempo mediano Sobrevivência em 1 ano
Limitado à parede Não atingido 89,5% (IC95%: 64,1%; 97,3%)
Extensão local Não atingido 84,3% (IC95%: 75,7%; 90,1%)
Estruturas adjacentes 1.647 dias (IC95%: 1.108; 2.288) 75,7% (IC95%: 72,4%; 78,7%)
Disseminação extensa 437 dias (IC95%: 300; 1.466) 62,0% (IC95%: 44,5%; 75,5%)

Tabelas com medidas resumo

Idade dos pacientes

Grupo n Mínimo 1º Quartil Mediana Média 3º Quartil Máximo Desvio Padrão
Censurados 442 22 54 61 60.48 70 83 11.51
Falharam 446 18 52 61 59.14 68 85 12.28
Toda a amostra 888 18 53 61 59.81 69 85 11.91


Número de nódulos positivos

Grupo n Mínimo 1º Quartil Mediana Média 3º Quartil Máximo Desvio Padrão
Censurados 442 1 1 2 2.77 3 16 2.46
Falharam 446 0 2 3 4.55 6 33 4.17
Toda a amostra 888 0 1 2 3.66 5 33 3.54

Distribuição da idade

Distribuição do número de nódulos positivos

Principais Achados

  • Tratamento: O tratamento Levamisol + 5-FU parece ser, de fato, o mais eficaz na sobrevida dos pacientes, corroborando as expectativas.
  • Sexo: Os dados não apontaram diferenças estatisticamente significativas entre as funções de sobrevivência de homens e mulheres.
  • Obstrução Intestinal: No início do estudo, houve muita diferença nas curvas de sobrevivência, de forma que o teste Peto-Peto rejeitou a hipótese nula.
  • Aderência: Houve diferenças significativas durante todo o estudo, resultando em p-valores menores do que 5% em ambos os testes.
  • Diferenciação Tumoral: Ocorreu em parte o que esperávamos, porém os dados apontaram que não há comportamento de sobrevivência diferente entre os graus 1 (bem diferenciado) e 2 (moderadamente diferenciado).
  • Extensão do Tumor: Ocorreu de forma mais visível o comportamento que esperávamos. Mas, mesmo assim, o agrupamento de Holm-Bonferroni não apontou diferenças significativas entre os grupos 1 (limitado à parede) e 2 (extensão local).

Limitações do Estudo

  • Há de se chamar a atenção ao fato de que a variável de extensão contém, de certa forma, a informação da variável de aderência.
  • A categoria 3 da variável de extensão (envolvimento de estruturas adjacentes) implica na aderência. Ou melhor, ela ocorre se, e somente se, o tumor aderiu a estruturas adjacentes, o que pode representar uma sobreposição de informações e deve ser considerado em análises mais profundas.
  • Tamanho de amostra pequena em algumas categorias, por conta de apenas se estar trabalho com pacientes em estágio II ou III.
  • Isto prejudica um pouco a análise de sintomas que são menos comuns em pacientes de estágio avançado.

Metodologia dos Modelos Paramétricos

  • Vams tentar ajustar aos dados modelos que especificam completamente a distribuição do tempo até a falha/óbito.

  • Cinco modelos serão avaliados:

    • Exponencial;
    • Weibull;
    • Log-Normal;
    • Gama;
    • Gama Generalizada.
  • Ajuste pelo método da máxima-verossimilhança com acomodação de censuras.
  • Critérios para escolha do modelo:
    • Comparação gráfica com a curva de Kaplan-Meier;
    • Método da linearização;
    • Critérios de informação AIC e BIC;
    • Teste da razão de verossimilhanças (TRV)

Comparação com Kaplan-Meier

Método da Linearização

Comparação por AIC e BIC

Modelo AIC BIC
Gama Generalizada 7,741.80 7,756.16
Log-Normal 7,793.73 7,803.31
Weibull 7,880.28 7,889.86
Gama 7,902.72 7,912.29
Exponencial 7,976.70 7,981.49

Teste da Razão de Verossimilhanças

Modelo TRV GL P-valor
Exponencial 238.9056 2 0.0000
Weibull 140.4821 1 0.0000
Log-Normal 53.9374 1 0.0000
Gama 162.9189 1 0.0000

Funções Estimadas pelo Modelo Gama Generalizado

Método de ajuste e comparação

  • Iremos permitir que características individuais dos pacientes tenham a possibilidade de gerar efeitos sobre o comportamento da função de sobrevivência do modelo estimado.
  • Como há diversas covariáveis na base de dados, diferentes variações de um modelo que contempla todas elas foi ajustado. Em todos os casos, fora utilizado o método da máxima-verossimilhança com acomodação de censuras para estimação dos parâmetros.
  • A escolha do melhor modelo foi baseada em dois critérios:;
    • Critérios de informação AIC e BIC;
    • Teste da razão de verossimilhanças (TRV)

Seleção de Covariáveis

  • A seleção de Covariáveis foi realizada baseando-se no método de Collet.
  • Um primeiro filtro é realizado somente nas variáveis qualitativas. Consiste em calcular os p-valores dos testes Log-rank e Peto-Peto para cada uma delas, mantendo aquelas que apresentaram pelo menos um p-valor inferior a 0,25.
  • No segundo filtro, as covariáveis selecionadas anteriormente são avaliadas juntamente com as variáveis quantitativas,e passam por uma série de testes da razão de verossimilhanças baseados em inclusões e exclusões sucessivas de variáveis. O nível de significância considerado em cada teste foi 10%.

Modelo Final

\[ T_i\sim GG(\hat{\mu}_i,\hat{\sigma},\hat{Q}) \]

em que:

\[ \begin{aligned} \hat{\mu}_i =&\hat{\beta}_0 +\hat{\beta}_1\text{nodes}_i +\hat{\beta}_2\text{rx}_{2i} +\hat{\beta}_3\text{rx}_{3i}\\ & +\hat{\beta}_4\text{obstruct}_i +\hat{\beta}_5\text{differ}_{2i} +\hat{\beta}_6\text{differ}_{3i}\\ & +\hat{\beta}_7\text{extent}_{2i} +\hat{\beta}_8\text{extent}_{3i} +\hat{\beta}_9\text{extent}_{4i} \end{aligned} \]

Parâmetros estimados

Estimativas dos Parâmetros do Modelo
Parâmetro Covariável Estimativa
\(\hat{\beta}_0\) Intercepto 7.578*
\(\hat{\beta}_1\) Linfonodos positivos -0.155*
\(\hat{\beta}_2\) Levamisol vs Observação 0.106*
\(\hat{\beta}_3\) Levamisol + 5-FU vs Observação 0.566*
\(\hat{\beta}_4\) Com obstrução vs Sem obstrução -0.675*
\(\hat{\beta}_5\) Moderado vs Bem diferenciado 0.293*
\(\hat{\beta}_6\) Pouco vs Bem diferenciado -0.402*
\(\hat{\beta}_7\) Extensão 2 vs Extensão 1 -0.219
\(\hat{\beta}_8\) Extensão 3 vs Extensão 1 -0.765*
\(\hat{\beta}_9\) Extensão 4 vs Extensão 1 -1.318*
\(\hat{\sigma}\) Parâmetro de escala 0.598
\(\hat{Q}\) Parâmetro de forma -1.393
* significativo ao nível de 5%.

Razão de Tempos Medianos

Razões de Tempos Medianos Estimadas
Comparação RTM Interpretação
Cada linfonodo positivo adicional 0.856* Redução de 14.4% no tempo mediano
Levamisol vs Observação 1.112* Aumento de 11.2% no tempo mediano
Levamisol + 5-FU vs Observação 1.761* Aumento de 76.1% no tempo mediano
Com obstrução vs Sem obstrução 0.509* Redução de 49.1% no tempo mediano
Moderado vs Bem diferenciado 1.341* Aumento de 34.1% no tempo mediano
Pouco vs Bem diferenciado 0.669* Redução de 33.1% no tempo mediano
Extensão 2 vs Extensão 1 0.804 Redução de 19.6% no tempo mediano (NS)
Extensão 3 vs Extensão 1 0.465* Redução de 53.5% no tempo mediano
Extensão 4 vs Extensão 1 0.268* Redução de 73.2% no tempo mediano
* significativo ao nível de 5%.

Impacto do Número de Linfonodos

Impacto do Tratamento

Resíduos de Cox-Snell

Resíduos Quantílicos Aleatorizados

Metodologia do modelo de Cox

  • Além dos modelos paramétricos, também foi ajustado o modelo semiparamétrico de riscos proporcionais de Cox. Trata-se de um modelo menos refinado do que o paramétrico, no entanto mais flexível.
  • É um modelo voltado para a modelagem da função de risco de cada indivíduo do estudo. Muito embora veremos que o que esse modelo tem de mais importante é a estimação da chamada razão de riscos entre dois indivíduos distintos.
  • A seleção das covariáveis foi realizada utilizando novamente a metodologia proposta por Collett.

Modelo Final

\[ h(t|x_i)=h_0(t) \exp(\eta_i) \]

em que:

\[ \begin{aligned} \hat{\eta}_i =& \hat{\beta}_1\text{nodes}_i +\hat{\beta}_2\text{rx}_{2i} +\hat{\beta}_3\text{rx}_{3i}\\ & +\hat{\beta}_4\text{obstruct}_i +\hat{\beta}_5\text{differ}_{2i} +\hat{\beta}_6\text{differ}_{3i}\\ & +\hat{\beta}_7\text{extent}_{2i} +\hat{\beta}_8\text{extent}_{3i} +\hat{\beta}_9\text{extent}_{4i} \end{aligned} \]

Interpretação dos Coeficientes

  • No caso em que \(\beta_j\) é coeficiente relacionado a uma variável qualitativa \(x_j\), calcula-se

\[ \widehat{HR}_j= \frac{h(t \mid x_j = 1)}{h(t \mid x_j = 0)} = e^{\hat{\beta}_j} \]

  • No caso em que \(\beta_j\) é coeficiente relacionado a uma variável quantitativa \(x_j\), calcula-se

\[ \widehat{HR}_j= \frac{h(t \mid x_j = c + 1)}{h(t \mid x_j = c)} = e^{\hat{\beta}_j} \]

  • Tem-se:

    • \(\widehat{HR}_j>1\): A presença da variável (ou aumento de uma unidade) provoca um aumento de risco instantâneo comparativamente a um indíviduo do mesmo tipo;

    • \(\widehat{HR}_j<1\): A presença da variável (ou aumento de uma unidade) provoca uma redução de risco instantâneo comparativamente a um indíviduo do mesmo tipo.

Parâmetros Estimados do Modelo de Cox

Estimativas do Modelo de Cox
Covariável Estimativa HR
nodes 0.076* 1.079
rxLevamisol 0.086 1.089
rxLevamisol + 5-FU -0.439* 0.645
obstructSim 0.206 1.229
differModeradamente diferenciado -0.044 0.957
differPouco diferenciado 0.228 1.256
extentExtensão local 0.387 1.473
extentEstruturas adjacentes 0.913 2.493
extentDisseminação extensa 1.339* 3.816
* significativo ao nível de 5%.

Resíduos de Cox-Snell

Análise de Resíduos de Schoenfeld

  • A suposição de riscos proporcionais do modelo de Cox foi avaliada através de testes de hipóteses e dos resíduos de Schoenfeld
  • Para cada covariável, verifica-se:

\[ H_0: \beta_j(t) = \beta_j, \forall t \]

  • E ainda realiza-se um teste global

\[ H_0: \beta_1(t) = \beta_1,\cdots,\beta_p(t) = \beta_p, \forall t \]

Teste para riscos proporcionais

Teste de Proporcionalidade dos Riscos
Covariável Qui_quadrado p-valor
nodes 1.3078 0.2528
rx 0.4449 0.8005
obstruct 5.1568 0.0232
differ 18.8324 0.0001
extent 0.9855 0.8048
GLOBAL 26.4713 0.0017

Resíduos de Schoenfeld

Conclusões das Análises

  • Dentre todos os modelos considerados, o modelo Gama Generalizada apresentou melhor ajuste, combinando refinamento, precisão de estimativas e concordância com resultados comprovados na literatura.

  • Destacamos os resultados:

    • Cada acréscimo de linfonodos positivos esteve associado à um aumento do tempo mediano de sobrevivência;

    • O tratamento com Levamisol + 5-FU apresentou aumento do tempo mediano de sobrevivência em relação ao grupo de observação;

    • O quadro clínico que apresentou-se mais agravante foi o grau de extensão tumoral 4.