| Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti | |
| N = 40 pazienti · Linfomi | |
| Characteristic | N = 401 |
|---|---|
| Diagnosi | |
| DLBCL | 19 (48%) |
| DLBCL double HIT | 1 (2.5%) |
| FL | 1 (2.5%) |
| MCL | 7 (18%) |
| PMBCL | 7 (18%) |
| s-DLBCL | 5 (13%) |
| Età alla diagnosi | 59 (50, 64) |
| Ecog basale | |
| 0 | 17 (44%) |
| 1 | 16 (41%) |
| 2 | 5 (13%) |
| 3 | 1 (2.6%) |
| Terapia 1ª linea | |
| CHT | 2 (5.0%) |
| GMALL | 1 (2.5%) |
| O-CHOP | 1 (2.5%) |
| PROMACE-CYTABOM | 1 (2.5%) |
| R-BENDA | 1 (2.5%) |
| R-CHOP | 12 (30%) |
| R-CHOP / R-DAOX | 1 (2.5%) |
| R-CHOP + lena | 1 (2.5%) |
| R-CHOP/R-DAOX | 5 (13%) |
| R-CHOP14 | 1 (2.5%) |
| R-COMP | 7 (18%) |
| R-COMP-14 | 1 (2.5%) |
| R-DHAP | 1 (2.5%) |
| R-HYPER-CVAD | 2 (5.0%) |
| R-POLA-CHP | 2 (5.0%) |
| R-POLA-CHP + HD MTX | 1 (2.5%) |
| Terapia 2ª linea | |
| BRENTUXIMAB-NIVOLUMAB | 1 (2.5%) |
| IBRUTINIB | 5 (13%) |
| IMBRUVICA | 1 (2.5%) |
| MARIETTA | 2 (5.0%) |
| NA | 11 (28%) |
| Obinotuzumab-Benda | 1 (2.5%) |
| PEMBROLIZUMAB | 1 (2.5%) |
| R-DHAOx | 2 (5.0%) |
| R-DHAP | 10 (25%) |
| R-GEMOX | 3 (7.5%) |
| R-ICE | 1 (2.5%) |
| R-IEV | 1 (2.5%) |
| RT | 1 (2.5%) |
| Terapia 3ª linea | |
| NA | 34 (85%) |
| PEMBROLIZUMAB | 1 (2.5%) |
| PIXANTRONE | 1 (2.5%) |
| R-BAC | 1 (2.5%) |
| R-DHAOx | 1 (2.5%) |
| R-GEMOX | 1 (2.5%) |
| R-IEV | 1 (2.5%) |
| Autotrapianto | |
| NA | 1 (2.5%) |
| NO | 32 (80%) |
| SI | 7 (18%) |
| Allotrapianto | |
| NA | 4 (10%) |
| NO | 36 (90%) |
| Linee pre-CART (senza bridge) | |
| 1 | 11 (28%) |
| 2 | 22 (55%) |
| 3 | 6 (15%) |
| 5 | 1 (2.5%) |
| Terapia bridge | |
| NO | 8 (20%) |
| SI | 32 (80%) |
| Tipo terapia bridge | |
| IBRUTINIB | 2 (5.0%) |
| NA | 5 (13%) |
| NO | 2 (5.0%) |
| PEMBROLIZUMAB | 1 (2.5%) |
| PIRTOBRUTINIB | 1 (2.5%) |
| PIXANTRONE | 2 (5.0%) |
| PIXANTRONE + R-IEV | 1 (2.5%) |
| R-BAC | 1 (2.5%) |
| R-DHAP | 1 (2.5%) |
| R-GEMOX | 5 (13%) |
| R-GEMOX + RT | 1 (2.5%) |
| R-IBRUTINIB-VENETOCLAX | 1 (2.5%) |
| R-IEV | 2 (5.0%) |
| R-LENALIDOMIDE | 2 (5.0%) |
| R-POLA | 2 (5.0%) |
| R-POLA-BENDAMUSTINA | 2 (5.0%) |
| R-POLA-CHP | 2 (5.0%) |
| RT | 6 (15%) |
| RT + R-POLA | 1 (2.5%) |
| Ecog a CAR-T | 24 (63%) |
| Prodotto CAR-T | |
| AXICEL | 25 (63%) |
| BREXUCABTAGENE AUTOLEUCEL | 6 (15%) |
| TECARTUS | 1 (2.5%) |
| TISAGENLECLEUCEL | 8 (20%) |
| Status malattia alla CART | |
| PD | 29 (73%) |
| PR | 4 (10%) |
| RC | 1 (2.5%) |
| SD | 6 (15%) |
| Tossicità ematologica | |
| 0 | 17 (44%) |
| 1 (ferritina) | 1 (2.6%) |
| 1 (PCR) | 3 (7.7%) |
| 1 (PLT) | 1 (2.6%) |
| 2 (Fe PCR) | 2 (5.1%) |
| 2 (Gb PCR) | 1 (2.6%) |
| 2 (Hb PCR) | 1 (2.6%) |
| 2 (PLT PCR) | 1 (2.6%) |
| 2 (Plt) | 1 (2.6%) |
| 2 (PLT) | 2 (5.1%) |
| 3 (Hb+Fe+PCR) | 2 (5.1%) |
| 3 (PLT Fe) | 1 (2.6%) |
| 4 (Hb Fe PCR) | 1 (2.6%) |
| 4 (Hb PLT Fe PCR) | 1 (2.6%) |
| 5 | 1 (2.6%) |
| 6 (Hb Gb PLT PCR Fe) | 1 (2.6%) |
| 6 (Hb PLT PCR Fe) | 1 (2.6%) |
| 7 (Hb PLT N Fe PCR) | 1 (2.6%) |
| 1 n (%); Median (Q1, Q3) | |
CART Cell – Analisi di sopravvivenza
Linfomi · Pescara
1 Caratteristiche dei pazienti
Tipdescrittiva
Devo ricordarmi di accorpare i DLBCL primary e secondari, togliere quell’ECOG al CART perché non c’ha senso e unire Tecartus/Brexucel, accorpare le chemioterapie sennò è una lista illegibile per una pubblicazione
2 Risultati di sopravvivenza
2.1 Mediane
| Mediane di sopravvivenza con IC 95% | |||||
| Endpoint | N pazienti | N eventi | Mediana (mesi) | IC 95% inf. | IC 95% sup. |
|---|---|---|---|---|---|
| Overall Survival | 40 | 17 | 36.1 | 10.4 | NR |
| Relapse-Free Survival | 40 | 16 | 22.1 | 11.0 | NR |
| Time to Next Treatment | 40 | 11 | 36.1 | 11.0 | NR |
| Follow-up mediano | 40 | 23 | 18.0 | 6.5 | 28.5 |
| NR = non raggiunto | |||||
Tiptabella survival
La mediana dell’OS e del time to next treatment coincidono perché la survival post progressione è veramente breve
2.2 Overall Survival
2.3 Relapse-Free Survival
2.4 Time to Next Treatment
2.5 Cumulative Incidence of Relapse
2.6 RMST – Overall Survival
| Restricted Mean Survival Time – Overall Survival | |||
| Mesi medi di sopravvivenza entro l'orizzonte τ | |||
| τ..mesi. | RMST | IC 95% inf. | IC 95% sup. |
|---|---|---|---|
| 12 | 8.7 | 7.2 | 10.2 |
| 24 | 15.0 | 11.6 | 18.4 |
| 36 | 21.3 | 15.7 | 26.9 |
| RMST calcolato con metodo Kaplan-Meier · IC 95% = RMST ± 1.96 × SE | |||
TipRMST
Preferisco RMST alla mediana, matematicamente stima meglio la survival rispetto alla mediana per tutti quei tumori che dopo una fase di drop iniziale hanno poi un plateau di survival (tipo gli antiPD1 in onco solida) perché utilizza l’area under the curve. I pazienti della nostra coorte vivono in media 8.7 dei 12 mesi possibili, 15.0 dei 24 mesi possibili e 21.3 dei 36 mesi possibili dopo le CART.
2.7 Partitioned Survival Analysis
ImportantMessaggio chiave – PSA
La partitioned survival analysis analizza in maniera granulare la OS nelle sue due componenti fondamentali ovvero la sopravvivenza pre-recidiva (che è dominata dall’efficacia della CAR-T) e la sopravvivenza post-recidiva (dominata dall’efficacia delle terapie di salvataggio). La marcata divergenza tra OS osservata (52.3%) e OS partitioned (22.9% a 12 mesi) indica che la prognosi favorevole a lungo termine è quasi esclusivamente appannaggio dei pazienti che mantengono la remissione dopo CAR-T (quind il plateau della curva di KM non è dovuta a pazienti recidivati post cart che continuano a vivere a lungo con la terapia di salvataggio ma a pazienti che sono long survivor con CART). => bisogna capire quali terapie post recidiva siano efficaci (se ce ne sono)
2.8 Surrogacy PFS → OS
2.9 Markov multi-state model
NoteInterpretazione del modello Markov
Markov offre una visione dinamica della traiettoria dei pazienti nel tempo. A 12 mesi, il 39.9% dei pazienti è ancora in remissione, il 27.5% è vivo dopo progressione, il 13.4% è deceduto senza recidivare e il 19.2% è deceduto dopo progressione. A 24 mesi la mortalità post-progressione sale al 30.3%, confermando che la recidiva dopo CAR-T è associata a una prognosi severa. La stabilità delle probabilità di stato tra 24 e 36 mesi = esaurimento degli eventi nel periodo di follow-up disponibile = corrisponderebbe alla fase di plateau della curva di KM dopo tutti gli eventi iniziali
2.10 Swimmer plot
ImportantMessaggio chiave – swimmer plot
Dentro questo swimmer non ci ho messo gli ultimi pazienti come Sannino che ha fatto Liso-Cel e Di Camillo che non ha ancora ricevuto il farmaco. Ho provato in tutti i modi a cambiare la legenda per fare in modo da separare i prodotti dal tipo di risposta ma non c’è verso, mi si spagina sempre tutto
2.11 Fattori predittivi – Analisi di Cox
| Analisi univariata – Fattori predittivi OS | ||||
| Hazard Ratio con IC 95% · N = 39 | ||||
| Characteristic | N | HR | 95% CI | p-value |
|---|---|---|---|---|
| STATUS_bin | 40 | |||
| non-PD | — | — | ||
| PD | 1.90 | 0.53, 6.74 | 0.3 | |
| TERAPIA_BRIDGE | 40 | |||
| NO | — | — | ||
| SI | 1.01 | 0.28, 3.66 | >0.9 | |
| HEMATOTOX_num | 39 | 1.78 | 0.66, 4.78 | 0.3 |
| Abbreviations: CI = Confidence Interval, HR = Hazard Ratio | ||||
ImportantMessaggio chiave – Univariate analysis
In univariata non mi viene nulla di statisticamente significativo; l’HEMATOTOX mi viene significativo solo in multivariata time dipendent: in univariata questo dato viene analizzato senza contare le sue variazioni nel tempo.
| Modello multivariato – Cox con effetto time-varying | |||
| CAR-HEMATOTOX score ≥2 modellato con interazione temporale · N = 39 | |||
| Characteristic | HR | 95% CI | p-value |
|---|---|---|---|
| Status malattia alla CART (PD vs non-PD) | |||
| non-PD | — | — | |
| PD | 1.83 | 0.50, 6.76 | 0.4 |
| Terapia bridge | |||
| NO | — | — | |
| SI | 0.76 | 0.19, 2.97 | 0.7 |
| CAR-HEMATOTOX score ≥2 | 15.5 | 1.15, 209 | 0.039 |
| CAR-HEMATOTOX × log(t+1) | 0.22 | 0.05, 1.11 | 0.067 |
| Il termine tt(HEMATOTOX_num) rappresenta la variazione dell'effetto di CAR-HEMATOTOX nel tempo. | |||
| Abbreviations: CI = Confidence Interval, HR = Hazard Ratio | |||
ImportantMessaggio chiave – CAR-HEMATOTOX score
Il CAR-HEMATOTOX score ≥2 è il principale fattore predittivo identificato con effetto time-varying: nelle prime settimane post-infusione i pazienti con score ≥2 hanno un rischio di morte circa 15 volte maggiore rispetto ai pazienti con score 0-1, ma questo effetto si attenua progressivamente fino a neutralizzarsi intorno al mese 7. Questo pattern suggerisce che la tossicità ematologica severa rappresenta una finestra critica di vulnerabilità nelle prime settimane, spegnendosi progressivamente. La Cox classica non viene perché non si rispetta l’assunzione del rischio proporzionale nel tempo, viene un test di Schonefeld positivo. Intervallo di confidenza però molto ampio quindi incertezza +++
Da ricordare che ho messo solamente tre fattori nella multivariata perchè con 40 pazienti corro il rischio di overfitting se ne metto di più