Comparación de dos curvas de supervivencia (ejemplo corto)
Comparación no paramétrica
El objetivo de este ejercicio es hacer una comparación de los tiempos de supervivencia de dos grupos de pacientes.
El Grupo Control está compuesto por 3 pacientes.
El Grupo Tratamiento está compuesto por 3 pacientes.
Estos son los tiempos de supervivencia observados
| Control | 6 | 7+ | 15 |
|---|---|---|---|
| Tratamiento | 10 | 19+ | 25 |
|---|---|---|---|
El símbolo + indica un tiempo censurado (no se tiene la información completa de su tiempo de vida)
Los tiempos de vida ordenados de manera ascendente se muestren en la siguiente tabla
| j | Tiempo | Grupo |
|---|---|---|
| 1 | 6 | C |
| 2 | 7+ | C |
| 3 | 10 | T |
| 4 | 15 | C |
| 5 | 19+ | T |
| 6 | 25 | T |
Tabla resumen para el cálculo de los estadísticos \(U_L\) y \(V_L\) para la prueba de log-rangos
La forma general para el \(j-\)ésimo tiempo de evento o fallecimiento es
El valor esperado de eventos \(E(d_{1j})=e_{1j}\) para el grupo 1 (Control) es \[e_{1j}=\frac{n_{1j}\cdot d_j}{n_j}\] La varianza \(Var(d_{1j})\) para el grupo 1 (Control) es \[v_{1j}=\frac{n_{1j}\cdot n_{2j}\cdot d_j\cdot(n_j-d_j)}{n^2_j\cdot(n_j-1)}\]
\(t_1=6\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 |
\(e_{1j}=\frac{3\cdot 1}{6}=\frac{3}{6}=\frac{1}{2}\)
\(v_{1j}=\frac{3\cdot3\cdot 1\cdot (6-1)}{6^2(6-1)}=\frac{1}{4}\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 | 1/2 | 1/4 |
\(t_2=10\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 | 1/2 | 1/4 |
| 2 | 10 | 4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 1 |
\(e_{1j}=\frac{1\cdot 1}{4}=\frac{1}{4}\)
\(v_{1j}=\frac{1\cdot3\cdot 1\cdot (4-1)}{4^2(4-1)}=\frac{3}{16}\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 | 1/2 | 1/4 |
| 2 | 10 | 4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 1 | 1/4 | 3/16 |
\(t_3=15\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 | 1/2 | 1/4 |
| 2 | 10 | 4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 1 | 1/4 | 3/16 |
| 3 | 15 | 3 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 |
\(e_{1j}=\frac{1\cdot 1}{3}=\frac{1}{3}\)
\(v_{1j}=\frac{1\cdot 2\cdot 1\cdot (3-1)}{3^2(3-1)}=\frac{2}{9}\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 | 1/2 | 1/4 |
| 2 | 10 | 4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 1 | 1/4 | 3/16 |
| 3 | 15 | 3 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1/3 | 2/9 |
\(t_4=25\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 | 1/2 | 1/4 |
| 2 | 10 | 4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 1 | 1/4 | 3/16 |
| 3 | 15 | 3 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1/3 | 2/9 |
| 4 | 25 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 |
\(e_{1j}=\frac{0\cdot 1}{1}=0\)
\(v_{1j}=0\)
| j | Tiempo | \(n_j\) | \(d_j\) | \(n_{1j}\) | \(d_{1j}\) | \(n_{2j}\) | \(d_{2j}\) | \(e_{1j}\) | \(v_{1j}\) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 6 | 1 | 3 | 1 | 3 | 0 | 1/2 | 1/4 |
| 2 | 10 | 4 | 1 | 1 | 0 | 3 | 1 | 1/4 | 3/16 |
| 3 | 15 | 3 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1/3 | 2/9 |
| 4 | 25 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| \(\sum\limits_{j=1}^n d_{1j}=2\) | \(\sum\limits_{j=1}^n e_{1j}=\frac{13}{12}\) | \(\sum\limits_{j=1}^n v_{1j}=\frac{95}{144}\) |
Cálculo del estadístico \(W_L\) para la prueba de log rangos
La hipótesis a probar es
\(H_0=\) Los tiempos de supervivencia son iguales en los dos grupos.
El estadistico de prueba se obtiene como \(U_L=\sum\limits_{j=1}^{n}(d_{1j}-e_{1j})=2-\frac{13}{12}=\frac{11}{12}\)
donde \(\sum_{j=1}^n e_{1j}=\frac{13}{12}=\) 1.0833333 y \(n=4\) tiempos donde ocurre un evento.
\(V_L=\sum\limits_{j=1}^n v_{1j}=\frac{95}{144}=\) 0.6597222.
\(\frac{U_L^2}{V_L}\sim\chi^2_{1\,g.l.}\)
\(W_L=\frac{U_L^2}{V_L}=\frac{(11/12)^2}{(95/144)}=\) 1.2736842
el valor del cuantil de\(\chi^2_{1\,g.l., 0.95}\) con una nivel de confianza de \((1-\alpha)100\%=95\%\) es 3.8414588, dado que \(W_L<\chi^2_{1\,g.l., 0.95}\), \(H_0\) no se rechaza, es decir, la diferencia en los tiempos de supervivencia entre el grupo Control y grupo Tratamiento no es estadísticamente significativa.
Para obtener la probablidad asociada \((p-value)\) al estadístico \(W_L=1.2736842\) se halla como el complemento del la probabilidad acumulada.
1-pchisq(1.2736842,df=1)## [1] 0.2590767el valor \(p\) es \(0.259\) y el nivel de significancia es \(\alpha=0.05\), por lo que \(p>0.05\). Esta es otra forma de probar la hipótesis nula.
Comparación de tiempos de supervivencia usando survival
de R
Preparación de los datos para hacer la prueba de log-rangos en R
tiempo<-c(6,7,15,10,19,25)
censura<-c(1,0,1,1,0,1)
grupo<-c("Control","Control","Control","Tratamiento","Tratamiento","Tratamiento")
Comparacion<-data.frame(tiempo, grupo, censura)Comparación de las estimaciones de Kaplan-Meier para el grupo Control y grupo Tratamiento
Con el paquete survival se hace la comparación de los
tiempos de supervivencia. Primero se presenta por separado para cada
grupo las estimaciones de Kaplan-Meier.
| time | n.risk | n.event | n.censor | estimate | std.error | conf.high | conf.low | strata |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 6 | 3 | 1 | 0 | 0.667 | 0.408 | 0.945 | 0.054 | grupo=Control |
| 7 | 2 | 0 | 1 | 0.667 | 0.408 | 0.945 | 0.054 | grupo=Control |
| 15 | 1 | 1 | 0 | 0.000 | Inf | NA | NA | grupo=Control |
| 10 | 3 | 1 | 0 | 0.667 | 0.408 | 0.945 | 0.054 | grupo=Tratamiento |
| 19 | 2 | 0 | 1 | 0.667 | 0.408 | 0.945 | 0.054 | grupo=Tratamiento |
| 25 | 1 | 1 | 0 | 0.000 | Inf | NA | NA | grupo=Tratamiento |
Gráficas de las funciones de supervivencia
En la primer gráfica se comparan las curvas de supervivencia. Se puede observar que la función de supervivencia del grupo Tratamiento, \(S_T(t)\), siempre se halla por arriba de la función de supervivencia del grupo Control, \(S_C(t)\). Esto podría sugerir que los tiempos de supervivencia del grupo Tratamiento son mayores que los del grupo Control. Sin embargo, es necesario llevar a cabo la prueba estadística correspondiente para respaldar la afirmación anterior.
En la siguiente gráfica con los intervalos de confianza del 95% se observan los traslapes en los tiempos de supervivencia observados, lo que ahora respaldaría la hipótesis \(H_0\) no hay diferencia estadísticamente significativa entre los tiempos de supervivencia de los dos grupos analizados.
Prueba de log-rangos en R
Con el siguiente código se hace la prueba de la hipótesis \(H_0\) usando survival de R con
la prueba de log-rangos. El resultado de prueba indica que la diferencia
en los tiempos de supervivencia de los dos grupos no es significativa
\((p=0.06)\). Las cantidades
Expected del grupo Control es \(\sum_{j=1}^{n}e_{1j}\) y
(O-E)^2/V es \(W_{L}=\frac{U^2_{L}}{V_L}\).
(Resultado<-
survdiff(Surv(tiempo, censura) ~ grupo, data = Comparacion, rho = 0))## Call:
## survdiff(formula = Surv(tiempo, censura) ~ grupo, data = Comparacion,
## rho = 0)
##
## N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
## grupo=Control 3 2 1.08 0.776 1.27
## grupo=Tratamiento 3 2 2.92 0.288 1.27
##
## Chisq= 1.3 on 1 degrees of freedom, p= 0.3Resultado$var[1,1]## [1] 0.6597222