1 Полноразмерное моноклональное антитело st15

1.1 Первичные данные

1.1.1 Лист 1

Описание данных:

## # A tibble: 7 × 2
##   `Название эксперимента` Исследование фармакокинетики Mkat ST15 [161-Tb]-DOTA…¹
##   <chr>                   <chr>                                                 
## 1 Код эксперимента        biod-N-st15                                           
## 2 Дата начала работ       45979                                                 
## 3 Кол-во животных         6                                                     
## 4 Группа                  1, 2                                                  
## 5 Препарат                mkat st15                                             
## 6 Режим введения          в/в                                                   
## 7 Дозировка               1 мкг/кг                                              
## # ℹ abbreviated name:
## #   ¹​`Исследование фармакокинетики Mkat ST15 [161-Tb]-DOTA-st15 и [125I]-st15`

1.1.2 Лист 2

Первичные данные по “Данные о животных”

## # A tibble: 12 × 5
##      Num  Mass Time                Dose_cps Comments         
##    <dbl> <dbl> <dttm>                 <dbl> <chr>            
##  1     1  30.8 1899-12-31 14:00:00     2439 [161Tb]-DOTA-st15
##  2     2  33.6 1899-12-31 14:01:00     1723 [161Tb]-DOTA-st15
##  3     3  36   1899-12-31 14:04:00     2831 [161Tb]-DOTA-st15
##  4     4  33.3 NA                      2330 [161Tb]-DOTA-st15
##  5     5  34   NA                      2295 [161Tb]-DOTA-st15
##  6     6  34.2 NA                      2486 [161Tb]-DOTA-st15
##  7     7  32.7 1899-12-31 14:06:00     3247 [125I]-st15      
##  8     8  35.8 1899-12-31 14:09:00     2936 [125I]-st15      
##  9     9  31.9 1899-12-31 14:10:00     2500 [125I]-st15      
## 10    10  33.5 NA                      2894 [125I]-st15      
## 11    11  33.2 NA                      2777 [125I]-st15      
## 12    12  33   NA                      2724 [125I]-st15

На Рисунке 1.1.

Рисунок 1

Figure 1.1: Рисунок 1

1.1.3 Лист 3

Первичные данные по “3_Доза в животном_cps”. Данные о полуколичественной регистрации дозы в животных зарегистрированной в контрольных точках эксперимента (в минутах).

## # A tibble: 12 × 7
##    Mice_num   `0`  `30`  `60` `180` `360` `1200`
##       <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>  <dbl>
##  1        1  2439  2363  2312  2060  2025     NA
##  2        2  1723  1707  1661  1530  1439   1167
##  3        3  2831  3043  3039  2531  2530   2010
##  4        4  2330  2368  2330  2042  1993   1583
##  5        5  2294  2375  2342  2038  1984   1581
##  6        6  2483  2595  2568  2200  2168   1719
##  7        7  3247  3718  3649  3691  3387     NA
##  8        8  2936  2875  2844  2728  2604   2381
##  9        9  2500  2755  2815  2618  2442   2203
## 10       10  2897  3117  3100  3016  2815   2286
## 11       11  2773  2908  2918  2787  2628   2294
## 12       12  2723  2928  2950  2804  2629   2253

Визуализация данных динамики дозы для каждого из животных приведены Рисунке 1.2.

Рисунок 2

Figure 1.2: Рисунок 2

1.1.4 Лист 4

Первичные данные по “4_Доза в крови_препарат_10мкл”. Данные о полуколичественной регистрации активности (TriCarb, cpm) 10 мкл крови животных в контрольных точках эксперимента (в минутах).

## # A tibble: 12 × 7
##    Mice_num   `0`  `30`  `60` `180` `360` `1200`
##       <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>  <dbl>
##  1        1 46920 41460 32970 20608 13366     NA
##  2        2 33330 29640 18170 12872  7179   2636
##  3        3 43780 38560 31900 18244 12611   5000
##  4        4 41338 36546 27675 17247 11052   3819
##  5        5 39490 34907 25911 16127 10276   3818
##  6        6 41535 36680 28500 17203 11312   4213
##  7        7 45540 43240 40260 35954 29032     NA
##  8        8 30180 30430 27310 23904 19322  12367
##  9        9 42080 37180 31100 26084 19393  14500
## 10       10 39274 36948 32887 28253 22585  13429
## 11       11 37186 34850 30433 25613 20436  13430
## 12       12 39510 36319 31473 26712 20802  13784

Визуализация данных динамики дозы в крови для каждого из животных приведены Рисунке 1.3.

Рисунок 2

Figure 1.3: Рисунок 2

1.1.5 Лист 4.2

Первичные данные по “4_2_Доза в крови_FITC-inulin”. Данные о полуколичественной регистрации FITC-инулина в крови животных (в 10 мкл) в контрольных точках эксперимента (в минутах).

## # A tibble: 12 × 4
##    Mice_num   `5`  `30`  `60`
##       <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>
##  1        1  1149   145     0
##  2        2   593    58    31
##  3        3  1976   639   578
##  4        4  1237   286   204
##  5        5  1262   324   276
##  6        6  1494   416   354
##  7        7  1433   311   363
##  8        8  2125  1193   410
##  9        9  1482   220   394
## 10       10  1680   578   386
## 11       11  1761   668   399
## 12       12  1645   491   398

Визуализация данных динамики концентрации FITC-инулина для каждого из животных приведены Рисунке 1.4.

Рисунок 2

Figure 1.4: Рисунок 2

1.1.6 Лист 5

Первичные данные по “5_Масса органов”. Данные о массе органов животных (в мг).

## # A tibble: 12 × 9
##    Mice_num Blood Brain Heart  Lung Liver Kidney Spleen UrBladder
##       <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>  <dbl>  <dbl>     <dbl>
##  1        1   290   540   140   640   910    200    105        10
##  2        2   287   548   145   625  1005    225    108        10
##  3        3   281   560   137   615   985    215     99        10
##  4        4   283   510   134   705  1100    205     82        10
##  5        5   269   525   146   690  1155    215     93        10
##  6        6   267   535   152   710  1085    220    108        10
##  7        7   265   525   145   760  1240    225    110        10
##  8        8   264   520   155   771  1244    215    113        10
##  9        9   266   550   152   773  1248    220    109        10
## 10       10   257   517   148   670  1050    215    108        10
## 11       11   300   545   154   695  1045    210     90        10
## 12       12   295   505   144   700   960    210     91        10

Описательная статистика для данных масс органов приведена в Таблице .

Table 1.1: Масса органов экспериментальных животных (M ± SD)
Organ [125I]-st15 [161Tb]-DOTA-st15 P_value
Кровь 274.5 ± 18.2 279.5 ± 9.5 0.394
Легкое 728.2 ± 45.0 664.2 ± 42.4 0.093
Мозг 527.0 ± 17.3 536.3 ± 17.5 0.423
Мочевой пузырь 10.0 ± 0.0 10.0 ± 0.0 NaN
Печень 1131.2 ± 127.7 1040.0 ± 89.4 0.310
Почка 215.8 ± 5.8 213.3 ± 9.3 0.806
Селезенка 103.5 ± 10.2 99.2 ± 10.2 0.295
Сердце 149.7 ± 4.7 142.3 ± 6.6 0.092

1.1.7 Лист 6

Первичные данные по “6_Доза в органах_cpm”. Данные об активности накопленной в органе или образце ткани (Tricarb, cpm).

## # A tibble: 12 × 9
##    Mice_num  Blood Brain Heart  Lung   Liver Kidney Spleen UrBladder
##       <dbl>  <dbl> <dbl> <dbl> <dbl>   <dbl>  <dbl>  <dbl>     <dbl>
##  1        1 224303  2472 24152 36967 3269156 177997     40      1874
##  2        2 223325  2246 25765 35709 3343793 153785     42      1671
##  3        3 212681  2263 23863 36474 3831033 149300     47      1912
##  4        4 203060  2386 23963 37722 3862216 138586     48      2005
##  5        5 194686  2245 28051 31310 4244817 149449     54      2100
##  6        6 180932  2154 27223 29704 3827708 136530     54      1720
##  7        7 505806 12776 41326 54960  195691  73745  69851      6634
##  8        8 566061 13150 44909 55068  219447  71720  64283      6524
##  9        9 538927 11334 48395 55819  218919  72282  64893      5961
## 10       10 486962  9342 44813 56567  236259  75540  72292      6015
## 11       11 459783  8902 45468 64147  251371  82855  66212      5947
## 12       12 478781  8710 38342 71897  239316  84676  72247      5459

Описательная статистика для данных дозы в органах приведена в Таблице .

Table 1.2: Доза в органах экспериментальных животных (M ± SD)
Organ [125I]-st15 [161Tb]-DOTA-st15 P_value
Кровь 506053 ± 39827 206498 ± 16990 0.002 *
Легкое 59743 ± 6890 34648 ± 3313 0.002 *
Мозг 10702 ± 1988 2294 ± 114 0.002 *
Мочевой пузырь 6090 ± 430 1880 ± 164 0.002 *
Печень 226834 ± 19666 3729787 ± 364364 0.002 *
Почка 76803 ± 5583 150941 ± 14868 0.002 *
Селезенка 68296 ± 3634 48 ± 6 0.005 *
Сердце 43876 ± 3522 25503 ± 1811 0.002 *

1.2 Рассчёт фармакокинетики

Для расчёта фармакокинетики использовали пакет PKNCA: Perform Pharmacokinetic Non-Compartmental Analysis (https://cran.r-project.org/web/packages/PKNCA/index.html). Рассчитанные ФК парамерты для каждого из животных приведены в таблице

Table 1.3: Фармакокинетические параметры для каждого животного
Group Mice_num auclast cmax tmax tlast clast.obs lambda.z r.squared adj.r.squared lambda.z.time.first lambda.z.time.last lambda.z.n.points clast.pred half.life span.ratio aucinf.obs
[125I]-st15
[125I]-st15 7 12977894 45540 0 360 29032 0 1.00 0.99 60 360 3 29167.28 631.50 0.48 39427994
[125I]-st15 8 21811295 30430 30 1200 12367 0 0.98 0.95 180 1200 3 12244.40 1135.79 0.90 42075849
[125I]-st15 9 23829928 42080 0 1200 14500 0 0.86 0.80 60 1200 4 13870.19 1143.42 1.00 47749134
[125I]-st15 10 25201258 39274 0 1200 13429 0 0.98 0.97 180 1200 3 13301.15 997.60 1.02 44528790
[125I]-st15 11 23557694 37186 0 1200 13430 0 0.97 0.93 180 1200 3 13275.78 1171.98 0.87 46265274
[125I]-st15 12 24213833 39510 0 1200 13784 0 0.94 0.91 60 1200 4 13347.81 1025.67 1.11 44610485
[161Tb]-DOTA-st15
[161Tb]-DOTA-st15 1 8603177 46920 0 360 13366 0 0.98 0.96 60 360 3 12988.86 234.02 1.28 13115808
[161Tb]-DOTA-st15 2 9054836 33330 0 1200 2636 0 0.95 0.92 60 1200 4 2460.69 433.81 2.63 10704574
[161Tb]-DOTA-st15 3 14876365 43780 0 1200 5000 0 0.99 0.97 180 1200 3 4927.82 569.67 1.79 18985679
[161Tb]-DOTA-st15 4 12993486 41338 0 1200 3819 0 0.98 0.97 180 1200 3 3749.09 491.01 2.08 15698796
[161Tb]-DOTA-st15 5 12312077 39490 0 1200 3818 0 0.98 0.96 180 1200 3 3741.35 517.42 1.97 15162142
[161Tb]-DOTA-st15 6 13396554 41535 0 1200 4213 0 0.98 0.97 180 1200 3 4139.30 526.75 1.94 16598207

Описательная статистика для исследованных групп приведена в таблице.

Table 1.4: Межгрупповое сравнение фармакокинетических параметров (M ± SD)
Parameter [125I]-st15 [161Tb]-DOTA-st15 P_value
AUC₀₋∞ 44109587.67 ± 2979037.60 15044201.01 ± 2861595.63 0.002 **
AUC₀₋ₗₐₛₜ 21931983.70 ± 4523945.37 11872749.14 ± 2506929.56 0.015 *
Clast (последняя концентрация) 16090.33 ± 6377.43 5475.33 ± 3940.41 0.004 **
Cmax (макс. концентрация) 39003.33 ± 5085.84 41065.50 ± 4566.37 0.485
T½ (период полувыведения) 1017.66 ± 201.58 462.11 ± 120.39 0.002 **
Tlast (время последней концентрации) 1060.00 ± 342.93 1060.00 ± 342.93 1.000
Tmax (время достижения Cmax) 5.00 ± 12.25 0.00 ± 0.00 0.405
Примечание: * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (Wilcoxon rank-sum test)

Визуализация для межгруппового сравнения расчитанных ФК парамертов приведена на рисунке 1.5.

Рисунок 7

Figure 1.5: Рисунок 7

1.2.1 Рассчёт фармакокинетики FITC-инулин

1.3 Рассчёт биораспределения

На основании данных массы органов и накопленной в них дозы радиоактивности произведен расчёт дозы накопленной в каждом органе и ткани в пересчёте на единицу массы.

## [1] "Столбцы в df_mass:"
## [1] "Mice_num" "Group"    "Organ"    "Mass"
## [1] "Столбцы в df_dose:"
## [1] "Mice_num" "Group"    "Organ"    "Dose"
## [1] "Объединённая таблица:"
## # A tibble: 20 × 6
##    Mice_num Group             Organ      Mass    Dose Specific_Dose
##       <dbl> <chr>             <chr>     <dbl>   <dbl>         <dbl>
##  1        1 [161Tb]-DOTA-st15 Blood       290  224303       773459.
##  2        1 [161Tb]-DOTA-st15 Brain       540    2472         4578.
##  3        1 [161Tb]-DOTA-st15 Heart       140   24152       172514.
##  4        1 [161Tb]-DOTA-st15 Lung        640   36967        57761.
##  5        1 [161Tb]-DOTA-st15 Liver       910 3269156      3592479.
##  6        1 [161Tb]-DOTA-st15 Kidney      200  177997       889985 
##  7        1 [161Tb]-DOTA-st15 Spleen      105      40          381.
##  8        1 [161Tb]-DOTA-st15 UrBladder    10    1874       187400 
##  9        2 [161Tb]-DOTA-st15 Blood       287  223325       778136.
## 10        2 [161Tb]-DOTA-st15 Brain       548    2246         4099.
## 11        2 [161Tb]-DOTA-st15 Heart       145   25765       177690.
## 12        2 [161Tb]-DOTA-st15 Lung        625   35709        57134.
## 13        2 [161Tb]-DOTA-st15 Liver      1005 3343793      3327157.
## 14        2 [161Tb]-DOTA-st15 Kidney      225  153785       683489.
## 15        2 [161Tb]-DOTA-st15 Spleen      108      42          389.
## 16        2 [161Tb]-DOTA-st15 UrBladder    10    1671       167100 
## 17        3 [161Tb]-DOTA-st15 Blood       281  212681       756872.
## 18        3 [161Tb]-DOTA-st15 Brain       560    2263         4041.
## 19        3 [161Tb]-DOTA-st15 Heart       137   23863       174182.
## 20        3 [161Tb]-DOTA-st15 Lung        615   36474        59307.

Описательная статистика для удельной дозы в органах и тканях приведена в таблице

Table 1.5: Удельная доза в органах экспериментальных животных (M ± SD)
Organ [125I]-st15 [161Tb]-DOTA-st15 P_value
Кровь 506053 ± 39827 206498 ± 16990 0.002 *
Легкое 59743 ± 6890 34648 ± 3313 0.002 *
Мозг 10702 ± 1988 2294 ± 114 0.002 *
Мочевой пузырь 6090 ± 430 1880 ± 164 0.002 *
Печень 226834 ± 19666 3729787 ± 364364 0.002 *
Почка 76803 ± 5583 150941 ± 14868 0.002 *
Селезенка 68296 ± 3634 48 ± 6 0.005 *
Сердце 43876 ± 3522 25503 ± 1811 0.002 *

Визуализация данных распределения в животном представлена на Рисунке 1.6.

Рисунок 10

Figure 1.6: Рисунок 10