Für das Lösen der Übungen können Sie R, einen Taschenrechner oder Excel verwenden. Allfällige Lösungswege werden mit R dargestellt.

Bei vielen Übungen dieser Art gibt es verschiedene Lösungen, die je nach Argumentation richtig sein können. Die hier präsentierten Lösungen sind ein Vorschlag, oft aber nicht die einzige mögliche Lösung. Diskussionen sind ausdrücklich erwünscht!

Übung 1

Aussagekraft von Studien

Sie sehen unten sechs verschiedene Abbildungen (A bis F) von Daten, welche aus experimentellen Studien stammen.

  • Nennen Sie jeweils mögliche Studiendesigns, welche den entsprechenden Daten zugrunde liegen könnten. Begründen Sie.
  • Welche Aussagen lassen sich auf Grundlage der jeweiligen Plots (und den damit verbundenen Studiendesigns) machen?

Lösung

A

Es handelt sich um eine einzige Fallserie. Das Schmerzniveau nimmt über die 9 Behandlungen kontinuierlich ab. Da der Verlauf von weiteren Personen unbekannt ist und ein Vergleicht mit einer Kontrolle (keine Therapie) fehlt, ist es unmöglich zu sagen, dass die Behandlungen einen Einfluss auf den Schmerz hatten. Es könnte z.B. genau so gut den Verlauf einer Grippe darstellen, die von alleine wieder gut wird.


B

Es handelt sich um Fallserien, bzw. um eine nicht-kontrollierte Interventinosstudie. Weil eine Kontrollgruppe und somit das Berücksichtigen des natürlichen Verlaufs fehlt, kann keine kausale Aussage zur Effektivität der Behandlung gemacht werden.


C

Es handelt sich um eine kontrollierte Studie. Der Grafik ist nicht zu entnehmen, ob eine randomisierte Zuteilung zu den Gruppen erfolgte. Folglich wissen wir auch nicht, ob die Gruppen zu Beginn der Studie vergleichbar waren. Ohne diese Information kann nicht behauptet werden, dass eine Therapie effektiver ist als keine Therapie. Zudem wäre bei einem allfälligen RCT diese Aussage ebenfalls nur bedingt möglich, weil Schmerz ein subjektives Outcome ist und “keine Therapie” kein adäquater Placebo-Arm darstellt.


D

Es handelt sich um ein RCT mit Placebokontrolle. Somit ist eine Blindierung erfolgt. Ein Blindierung ohne Randomisierung ist nicht möglich. Angenommen, die Studie weist keine anderen methodischen Mängel auf und die Randomisierung erfüllt ihren Zweck (hohes \(n\)), liefern die Daten Evidenz, dass die Intervention einem Placebo überlegen ist.


E

Die Gruppen sind zu Beginn vergleichbar, was darauf hindeutet, dass es sich um RCT handeln könnte. Die Daten liefern jedoch keine Hinweise, dass die Therapie effektiver ist als keine Therapie.


F

Es handelt sich um eine kontrollierte, nicht-randomisierte Studien. Ob es sich um eine historische Kontrollgruppe handelt, ist nicht ersichtlich. Die Unterschiede zu Beginn sind ein klarer Hinweis, dass die Zuteilung wohl nicht randomisiert erfolgte. Es ist typisch, dass “schwere Fälle” die Therapie eher in Anspruch nehmen als “leicht Fälle”. Obwohl die Schmerzintensität in der Gruppe mit Therapie durchschnittlich stärker abnimmt als in der Gruppe ohne Therapie, beweist das keinen kausalen Zusammenhang zwischen Therapie und Schmerzintensität

Übung 2

Randomisierung

  1. Beschreiben Sie in eigenen Worten, was die Vorteile einer randomisierten Gruppenzuteilung sind.
  2. Sie planen ein zwei-armiges RCT mit \(n\) = 60 Personen. Erstellen Sie eine einfache Randomisierungssequenz mit Hilfe des Pakets randomizr. Verwenden Sie den Seed = 112, damit die Resultate reproduzierbar sind. In welche Gruppe kommt die 5. Person? Sind die Gruppen balanciert?
  3. Wiederholen Sie die Randomisierung in 2, allerdings so, dass das Verhältnis Kontroll:Intervention etwa 1:2 ist. Wie viele Personen sind in Gruppe 0 (mit Seed = 112)?
  4. Sie untersuchen den Einfluss von zwei Faktoren auf die Bodenreaktionskräfte beim Joggen:
    • Faktor A (Whole-Plot-Faktor): Untergrundart (Asphalt vs. Naturstrasse)
    • Faktor B (Sub-Plot-Faktor): Schuhmarke (Asics, Nike, Mizuno)
    Jede Person der \(n\) = 48 Personen wird nur auf einem Untergrund getestet, jedoch mit allen drei Schuhmarken. Der Untergrund sowie die Reihenfolge der Schuhmarke werden randomisiert zugeteilt. Die Gruppen (Asphalt und Naturstrasse) sollen gleich gross sein. Wie könnte man vorgehen bzgl. der Randomisierung? Versuchen Sie die Randomisierungssequenz(en) zu erstellen. Verwenden Sie die Pakete randomizr und blockrand. Was ist das für ein Studiendesign?

Lösung

  • In “the long run” sorgt der Zufall dafür, dass alle, auch nicht messbare Einflussgrössen, gleichmässig auf die Gruppen verteilt sind. Die Gruppen sind somit vergleichbar, bzgl. allen Merkmalen.

Law of Large numbers:

\[ \bar{X}_A \approx \bar{X}_b \]

für alle Einflussgrössen \(X\), wenn \(n \to \infty\).

library(randomizr)
n <- 60
set.seed(112) # Reproduzierbarkeit!
rand.seq <- simple_ra(N = n)
rand.seq[5]
## [1] 0

Die 5. Person kommt in die Gruppe “0”.

table(rand.seq)
## rand.seq
##  0  1 
## 28 32

Die Gruppen sind nicht exakt balanciert.

set.seed(112)
rand.seq2 <- simple_ra(N = n, prob_each = c(1/3, 2/3))
table(rand.seq2)
## rand.seq2
##  0  1 
## 18 42

Mit dem Seed = 112 landen 18 Personen in der Gruppe 0 und 42 in der Gruppe 1.

Es handelt sich bei dieser Studie um ein RCT mit einem Split-Plot Design. Der Whole-Plot ist der Untergrund (between-Subject), der Sub-Plot ist die Person (3 Schutypen, within-Subject).

Wir erstellen eine erste Randomisierungssequenz, welche den Untergrund festlegt. Damit die Gruppen gleich gross sind, kann eine Blockrandomisierung verwendet werden. Hier wird die Blockgrösse 6 gewählt (bietet sich bei n = 48 an, auch 4 oder 8 wäre möglich):

library(randomizr)
n <- 48
blocks <- rep(1:(n / 6), each = 6)
set.seed(2)
rand.untergrund <- block_ra(blocks = blocks, conditions = c("Asphalt", "Naturstrasse"))

rand.untergrund
##  [1] Naturstrasse Asphalt      Naturstrasse Naturstrasse Asphalt     
##  [6] Asphalt      Asphalt      Asphalt      Asphalt      Naturstrasse
## [11] Naturstrasse Naturstrasse Asphalt      Asphalt      Naturstrasse
## [16] Naturstrasse Naturstrasse Asphalt      Asphalt      Naturstrasse
## [21] Naturstrasse Asphalt      Asphalt      Naturstrasse Naturstrasse
## [26] Naturstrasse Asphalt      Naturstrasse Asphalt      Asphalt     
## [31] Naturstrasse Naturstrasse Asphalt      Naturstrasse Asphalt     
## [36] Asphalt      Asphalt      Asphalt      Naturstrasse Naturstrasse
## [41] Asphalt      Naturstrasse Asphalt      Naturstrasse Asphalt     
## [46] Naturstrasse Asphalt      Naturstrasse
## Levels: Asphalt Naturstrasse

Die erste Person wird auf Naturstrasse getestet, die zweite auf Asphalt u.s.w.

table(rand.untergrund)
## rand.untergrund
##      Asphalt Naturstrasse 
##           24           24

Wie erwartet sind die Gruppen balanciert.

Nun erstellen wir für jede Kondition eine weitere Blockrandomisierung. Die Blockgrösse ist 3 (drei Schuhmarken), wobei der Block eine Person darstellt. Wir handhaben dabei den Whole-Plot-Faktor “Untergrund” als Stratum:

library(blockrand)
set.seed(2)
rand.asphalt <- blockrand(n = 24, # size per stratum
                     num.levels = 3, # three treatments
                     levels = c("Asics", "Nike", "Mizuno"), # arm names
                     stratum = "asphalt", # stratum name
                     block.sizes = c(1)) # block size per treamtent arm (1*3=3)

rand.natur <- blockrand(n = 24, # size per stratum
                     num.levels = 3, # three treatments
                     levels = c("Asics", "Nike", "Mizuno"), # arm names
                     stratum = "natur", # stratum name
                     block.sizes = c(1)) # block size per treamtent arm (1*3=3)

Z.B. kommt Person 1 in die Gruppe:

rand.untergrund[1]
## [1] Naturstrasse
## Levels: Asphalt Naturstrasse

und erhält die Schuhreihenfolge:

rand.natur[rand.natur$block.id == 1,]
##   id stratum block.id block.size treatment
## 1  1   natur        1          3     Asics
## 2  2   natur        1          3      Nike
## 3  3   natur        1          3    Mizuno

Übung 3

Designs von RCTs

Lesen Sie jede der folgenden Vignetten sorgfältig durch. Bestimmen Sie, um welches Studiendesign es sich handelt.

  1. Ein Forscherteam untersucht die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Schmerzmitteln (Medikament A und Medikament B) bei Patient:innen mit akuten Rückenschmerzen. Die Teilnehmenden werden zufällig einer von zwei Gruppen zugewiesen. Gruppe 1 erhält Medikament A, Gruppe 2 erhält Medikament B. Nach 4 Wochen wird die Schmerzintensität gemessen und verglichen.

  2. In einer Studie zur Wirkung von Musiktherapie auf Stress werden alle Teilnehmenden sowohl mit als auch ohne Musiktherapie untersucht – in zufälliger Reihenfolge, mit ausreichend Pause dazwischen. Jeder Teilnehmende dient somit als seine eigene Kontrollperson. Das ist analog zu einem geplanten Cross-Over-RCT.

  3. Eine Studie untersucht, ob kognitive Verhaltenstherapie die Depressionssymptome bei Erwachsenen verbessert. Zwei Gruppen werden gebildet: eine erhält CBT, die andere erhält keine Therapie. Jede Person nimmt nur an einer der Bedingungen teil. Alter und Geschlecht werden als Blockfaktoren kontrolliert, indem innerhalb dieser Gruppen zufällig zugewiesen wird.

  4. Eine Forschergruppe möchte untersuchen, wie sich zwei Faktoren – medizinische Trainingstherapie (MTT, ja/nein) und Ernährungscoaching (ja/nein) – auf den Langzeitblutzucker (HbA1c) von Patient:innen mit Typ-2-Diabetes auswirken. Es gibt vier Gruppen:

    1. MTT + Coaching

    2. MTT + Kein Coaching

    3. Kein MTT + Coaching

    4. Kein MTT + Kein Coaching

  5. Ein Forschungsteam untersucht die Wirksamkeit zweier Schulungskonzepte (digital vs. Präsenz) für Pflegepersonal im Umgang mit dementen Patient:innen. Die Schulungsform (digital oder Präsenz) wird zufällig auf Stationsebene (Abteilungen) zugewiesen. Innerhalb jeder Station wird das Pflegepersonal zusätzlich zufällig in zwei Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe erhält ein zusätzliches Supervisionstraining, die andere nicht. Nach 3 Monaten wird die Qualität der Patient:innenversorgung pro Pflegekraft gemessen.

Lösung

  1. Es gibt zwei Gruppen (Arme), die zufällig zugewiesen wurden (Randomisierung), und jede Gruppe erhält eine andere Intervention. Es handelt sich um ein klassisches paralleles RCT mit zwei Armen (unabhängige Gruppen).

  2. Das ist ein Within-Subject Block Design. Alle Teilnehmenden durchlaufen alle Bedingungen (mit und ohne Musiktherapie). Die Reihenfolge ist geblockt und randomisiert, um Reihenfolgeeffekte zu minimieren. Die Person dient also Block (Blockgrösse = 2), damit jede Person jede Intervention genau einmal erhält.

  3. Das ist ein Between-Subject Block Design. Die Teilnehmenden werden nur einer Bedingung zugewiesen (Between-subject), aber innerhalb homogener Blöcke (Alter, Geschlecht) erfolgt die Randomisierung, um Störvariablen zu kontrollieren. Für die Zuteilung ist also eine stratifizierte Randomisierung erforderlich.

  4. Zwei unabhängige Variablen (MTT und Coaching) werden gleichzeitig untersucht, und alle möglichen Kombinationen dieser Faktoren werden berücksichtigt. Dies ist ein klassisches 2×2 faktorielles Design.

  5. Das ist ein Split-Plot Design:

    Faktor 1: Schulungsform (digital vs. Präsenz) auf Abteilungsebene = whole plot

    Faktor 2: Supervisionstraining (ja/nein) auf Individualebene = subplot

    Die Kombination ergibt ein Split-Plot-Design: Ein Faktor ist auf Gruppenebene, ein anderer auf Individualebene randomisiert.

Übung 4

Split-Plot-Design in der Physiotherapie

Szenario. 10 Physiotherapie-Zentren sollen an einer 12-wöchigen Studie teilnehmen.

  • Whole-Plot-Faktor (zentrenweise zugeteilt): Supervisionstyp der Therapie (Einzelsupervision vs. Gruppensupervision).
  • Sub-Plot-Faktor (innerhalb von Zentren individuell): Trainingsintensität (hoch vs. moderat).
  • Zielpopulation: Erwachsene mit chronischen Kreuzschmerzen (≥ 12 Wochen).
  • Primärer Outcome: Funktionsbeeinträchtigung (ODI) nach 12 Wochen.
  • Sekundäre Outcomes: Schmerz (NRS), Adhärenz, Patientenzufriedenheit.

Aufgaben (Design-Schwerpunkt).

  1. Randomisierung & Zuteilung
    1. Begründen Sie, warum die Supervision auf Zentrumsebene und die Intensität auf Individualebene randomisiert werden soll.
    2. Beschreiben Sie ein Allocation-Concealment-Verfahren für beide Ebenen (zentral, unabhängig, zeitlich gestaffelt).
    3. Nennen Sie zwei sinnvolle Stratifizierungsvariablen auf Zentrumsebene und eine auf Individualebene (mit Begründung).
  2. Verblindung & Bias-Kontrolle
    1. Welche Rollen können verblindet werden (Patient:in, Therapeut:in, Outcome-Assessor:in, Datenauswertung)? Was ist realistisch?
    2. Wie stellen Sie sicher, dass die Ergebnisbewertung unabhängig vom Supervisionstyp erfolgt?
    3. Benennen Sie drei Bias-Risiken (z. B. Performance, Detection, Attrition) und entwerfen Sie je eine präventive Massnahme.
  3. Kontamination & Interventionstreue
    1. Identifizieren Sie Kontaminationswege zwischen Supervisionstypen (z. B. gleichzeitig laufende Gruppen & Einzeltherapie, Therapeutenwechsel).
    2. Definieren Sie Minimal-Interventionsstandards (Manual, Dosierung, Progressionsregeln) und ein Fidelity-Monitoring (z. B. Checklisten, Audits).
    3. Wie dokumentieren Sie Co-Interventionen (z. B. zusätzliche Therapien, Analgetika) und wie gehen Sie damit im Protokoll um?
  4. Ablauf & Logistik
    1. Skizzieren Sie einen Besuchsplan mit Zeitfenstern (Baseline, Woche 6, Woche 12, Follow-up 24 Wochen).
    2. Legen Sie fest, wer wann was erhebt (Therapeut:in vs. verblindete Assessor:in) und wie Daten erfasst werden (eCRF/REDCap).
    3. Beschreiben Sie den Datenfluss (Quelle → Monitoring → Datenmanagement → Analyse) inkl. Rollen und Rechten.
  5. Teilnahme, Ein-/Ausschluss, Einwilligung
    1. Formulieren Sie kompakte Ein-/Ausschlusskriterien (inkl. Sicherheitsaspekte).
    2. Beschreiben Sie den Einwilligungsprozess (Information, Bedenkzeit, Fragen, schriftliche Einwilligung).
    3. Definieren Sie Regeln für Protokollabweichungen und Crossover (z. B. wenn ein/e Patient:in die Supervision wechselt).
  6. Abbruch, Sicherheit, AE/SAE
    1. Welche Abbruchkriterien gelten (medizinisch/organisatorisch)?
    2. Erstellen Sie einen einfachen AE/SAE-Meldeweg (Fristen, wer informiert wen?).
    3. Wie wird Sicherheit überwacht (z. B. Data-Safety-Lead, regelmässige Reviews)?
  7. Bericht & Transparenz
    1. Skizzieren Sie einen CONSORT-Flow für Split-Plot (Zentren: randomisiert/zugewiesen/analysiert; Individuen: eingeschlossen/zugeteilt/verloren/analysiert).
    2. Welche Vorab-Registrierung und Protokoll-Publikation planen Sie (Inhaltspunkte)?
    3. Nennen Sie drei Schlüsselelemente für die Berichterstattung der zwei Ebenen (Whole-Plot vs. Sub-Plot).

Lösung

  1. Randomisierung & Zuteilung

    • Begründung Hierarchie: Supervisionstyp ist organisatorisch/ressourcenbedingt zentrumsgebunden (praktisch nicht individuell randomisierbar) → Whole-Plot; Intensität ist innerhalb des Zentrums gut individuell zu verteilen → Sub-Plot.

    • Allocation Concealment:

      • Zentrumsebene: zentrale, unabhängige Zuteilung (z. B. web-basiert) vor Rekrutierung; Code erst nach Zentren-Onboarding freigegeben.
      • Individualebene: zentrale Randomisierung (sequenziell, verdeckte Codes), Freigabe nach Baseline-Erhebung.

    • Stratifizierung:

      • Zentrum: (i) Zentrumgrösse (Erwartetes Rekrutment), (ii) Setting (ambulant vs. Reha-Klinik).
      • Individuum: Baseline-ODI-Kategorie (z. B. ≤ 40 vs. > 40), um Ungleichgewichte in Schweregrad zu dämpfen.

  2. Verblindung & Bias-Kontrolle

    • Realistische Verblindung: Therapeut:innen und Patient:innen nicht vollständig verblindbar (erkennen Supervisionstyp); Outcome-Assessor:innen und Statistik bleiben verblindet.

    • Unabhängige Ergebnisbewertung: getrennte Termine/ Räume; Assessor:in ohne Zugang zu Therapieplänen; neutrale Kommunikation; Standardisierte Testprotokolle.

    • Bias & Prävention:

      • Performance-Bias: Standardisierte Manuals, Dosierungsrahmen, Supervisionsschulungen.
      • Detection-Bias: Verblindete Assessor:innen, vordefinierte Messreihenfolgen, Training & Qualitätssicherung.
      • Attrition-Bias: Reminder/Recall, flexible Zeitfenster, Reiserückerstattung; ITT-Analyse vordefinieren.

  3. Kontamination & Interventionstreue

    • Kontaminationswege: Therapeuten rotieren zwischen Supervisionstypen; Patient:innen nehmen an zusätzlichen Gruppen/Einzelstunden teil.
    • Prävention: Zentrenweise klare Trennung von Räumen/Zeiten/Teams; feste Zuteilungen; Dokumentation von Ausnahmen.
    • Fidelity-Monitoring: Checklisten je Sitzung, Stichproben-Audit (z. B. 10 % Sitzungen), Schulungs-Refreshers, Adhärenz-Logs (Teilnahmen, Übungsminuten).
    • Co-Interventionen: Medikations-/Therapietagebuch, „allowed/prohibited“-Liste, vordefinierte Sensitivitätsanalysen bei intensiver Co-Therapie.

  4. Ablauf & Logistik

    • Besuchsplan: T0 (Baseline, Randomisierung Intensität), T1 (W6), T2 (W12 = primär), T3 (W24 Follow-up); Zeitfenster ±7 Tage (W6), ±14 Tage (W12/W24).
    • Rollen: Therapeut:in führt Intervention (nicht verblindet); Assessor:in erhebt Outcomes (verblindet); Study-Nurse koordiniert Termine; Datamanager prüft E-CRFs.
    • Datenfluss: Quelle → eCRF/REDCap → Monitoring (Query-Management) → Datenmanagement (Lock-Regeln) → vorregistrierte Analyse.

  5. Teilnahme, Ein-/Ausschluss, Einwilligung

    • Einschluss: Erwachsene 18–75, chronischer LBP ≥12 Wochen, ODI 20–70, Einverständnis.
    • Ausschluss: Red Flags, OP geplant <6 Monate, schwere Komorbidität ohne Trainingsfreigabe, Sprachbarrieren ohne Übersetzung.
    • Einwilligung: schriftliche Information, Bedenkzeit ≥24 h, Fragen klären, unterschreiben; Kopie für Teilnehmende.
    • Protokollabweichungen/Crossover: vordefinierte Kategorien (versehentliche falsche Sitzung; Wechsel Supervision aus zwingenden Gründen); Dokumentation + ITT; Per-Protocol-Kriterien vorab festlegen.

  6. Abbruch, Sicherheit, AE/SAE

    • Abbruchkriterien: anhaltende Verschlechterung, unerwartete AE mit Kausalität, Schwangerschaft (falls relevant), therapierelevante Kontraindikationen.
    • AE/SAE-Meldeweg: Meldung ≤24–48 h an PI/Study Physician; SAE binnen 24 h an Sponsor/EC gemäss Vorgaben; jährlicher Sicherheitsbericht.
    • Überwachung: benannte Safety-Lead-Person; regelmässige Review-Meetings; Eskalationspfade.

  7. Bericht & Transparenz

    • CONSORT-Flow (Split-Plot): Ebene Zentrum (assessed → randomisiert → zugeteilt → analysiert) und Ebene Individuum (gescreent → eingeschlossen → zugeteilt → Follow-up → analysiert).
library(ggplot2)
library(dplyr)

# Farben für Supervision (Whole Plot)
col_einzel <- "#cfe0f5"   # Einzelsupervision (hellblau)
col_gruppe <- "#f9c8c8"   # Gruppensupervision (hellrosa)
border_col <- "grey30"

# ---- Zentren (Whole Plots): Supervision je Zentrum ----
zentren <- tibble(
  zentrum = 1:4,
  supervision = c("Einzelsupervision", "Gruppensupervision",
                  "Gruppensupervision", "Einzelsupervision"),
  col = ifelse(supervision == "Einzelsupervision", col_einzel, col_gruppe),
  xmin = zentrum - 0.45, xmax = zentrum + 0.45,
  ymin = 0, ymax = 1
)

# ---- Split Plots (Intensität hoch/moderat, top/bottom; counterbalanced) ----
# Zentren 1–2: oben = hoch, unten = moderat
# Zentren 3–4: oben = moderat, unten = hoch
split <- tibble(
  zentrum = rep(1:4, each = 2),
  teil    = rep(c("oben","unten"), times = 4)
) %>%
  mutate(
    intensitaet = case_when(
      zentrum %in% c(1,2) & teil == "oben"  ~ "hoch",
      zentrum %in% c(1,2) & teil == "unten" ~ "moderat",
      zentrum %in% c(3,4) & teil == "oben"  ~ "moderat",
      zentrum %in% c(3,4) & teil == "unten" ~ "hoch"
    ),
    ymin = ifelse(teil == "unten", 0.00, 0.50),
    ymax = ifelse(teil == "unten", 0.50, 1.00),
    xmin = zentrum - 0.45,
    xmax = zentrum + 0.45
  ) %>%
  left_join(zentren %>% select(zentrum, supervision, col), by = "zentrum")

# ---- Plot ----
p <- ggplot() +
  # Split-Plot Rechtecke mit Whole-Plot-Füllung (Supervision-Farbe)
  geom_rect(data = split,
            aes(xmin = xmin, xmax = xmax, ymin = ymin, ymax = ymax),
            fill = split$col, color = border_col, linewidth = 0.5) +
  # Mittellinie je Zentrum (zwischen oben/unten)
  geom_segment(data = zentren,
               aes(x = xmin, xend = xmax, y = 0.5, yend = 0.5),
               color = border_col, linewidth = 0.5) +
  # Supervision-Labels oben (A-Faktor)
  geom_text(data = zentren,
            aes(x = zentrum, y = 1.06,
                label = ifelse(supervision == "Einzelsupervision", "Einzelsupervision", "Gruppensupervision")),
            fontface = "bold", size = 4) +
  # Intensitäts-Labels mittig in jeder Hälfte (B-Faktor)
  geom_text(data = split %>% mutate(y = (ymin + ymax)/2),
            aes(x = zentrum, y = (ymin + ymax)/2, label = intensitaet),
            fontface = "bold", size = 4) +
  # Zentrumstitel unten
  geom_text(data = zentren,
            aes(x = zentrum, y = -0.06, label = paste0("Zentrum ", zentrum)),
            fontface = "bold", size = 4) +
  # Beschriftung + Pfeile: Whole Plot (unten)
  annotate("text", x = 2.5, y = -0.25, label = "Whole Plot: Supervision", fontface = "bold", size = 5) +
  annotate("segment", x = 2.5, xend = 1, y = -0.22, yend = 0.02,
           arrow = arrow(length = grid::unit(0.18,"cm")), linewidth = 0.4) +
  annotate("segment", x = 2.5, xend = 2, y = -0.22, yend = 0.02,
           arrow = arrow(length = grid::unit(0.18,"cm")), linewidth = 0.4) +
  annotate("segment", x = 2.5, xend = 3, y = -0.22, yend = 0.02,
           arrow = arrow(length = grid::unit(0.18,"cm")), linewidth = 0.4) +
  annotate("segment", x = 2.5, xend = 4, y = -0.22, yend = 0.02,
           arrow = arrow(length = grid::unit(0.18,"cm")), linewidth = 0.4) +
  # Beschriftung + Pfeile: Split Plots (rechts)
  annotate("text", x = 4.95, y = 0.75, label = "Split Plot: Intensität", fontface = "bold", size = 5, hjust = 0) +
  annotate("segment", x = 4.85, xend = 4.45, y = 0.72, yend = 0.75,
           arrow = arrow(length = grid::unit(0.18,"cm")), linewidth = 0.4) +
  annotate("segment", x = 4.85, xend = 4.45, y = 0.58, yend = 0.25,
           arrow = arrow(length = grid::unit(0.18,"cm")), linewidth = 0.4) +
  coord_cartesian(xlim = c(0.5, 5.4), ylim = c(-0.35, 1.15), expand = FALSE) +
  theme_void() +
  theme(
    plot.margin = margin(10, 40, 10, 10),
    text = element_text(family = "sans")
  )

p

# Optional speichern:
# ggsave("splitplot_physio.png", p, width = 8, height = 5, dpi = 300)

CONSORT-Flow – Split-Plot (Zentrum & Individuum)

# install.packages("flowchart")  # if needed
library(flowchart)

## ---- 1) EDIT YOUR COUNTS HERE ---------------------------------------------
# Zentrumsebene
n_centres_assessed   <- 12
n_centres_randomized <- 10
n_centres_excluded   <- n_centres_assessed - n_centres_randomized
n_centres_einzel     <- 5
n_centres_gruppe     <- 5
# (here: all randomized centres are analyzed)
# If you want a loss, set e.g. n_centres_analyzed <- 9 and show_exc=TRUE below.
n_centres_analyzed   <- n_centres_randomized

# Individualebene
n_scr  <- 280  # gescreent
n_incl <- 200  # eingeschlossen
n_exc  <- n_scr - n_incl
n_high <- 100  # hoch
n_mod  <- 100  # moderat
# Follow-up/Analyzed (adjust as desired)
n_fu_high <- 90
n_fu_mod  <- 88
n_ana_high <- n_fu_high
n_ana_mod  <- n_fu_mod

## ---- 2) ZENTRUM: assessed -> randomized -> split (Einzel/Gruppe) -> analysed
fc_centres <- as_fc(N = n_centres_assessed,
                    label = "Zentren assessed for eligibility") |>
  fc_filter(N = n_centres_randomized,
            label = "Zentren randomisiert",
            show_exc = TRUE,
            label_exc = "Nicht randomisiert",
            text_pattern_exc = "{label}\n {n}") |>
  # Split nach Supervisionstyp
  fc_split(var = NULL,
           N = c(n_centres_einzel, n_centres_gruppe),
           label = c("Einzelsupervision", "Gruppensupervision"),
           text_pattern = "{label}\n {n}") |>
  # Neue Box (gleiche Anzahl) für 'analysiert'
  fc_filter(filter = TRUE,             # keeps all rows; just adds a new box
            label  = "Zentren analysiert",
            text_pattern = "{label}\n {n}")

## ---- 3) INDIVIDUUM: screened -> included -> split (hoch/moderat) -> FU -> analyzed
fc_indiv <- as_fc(N = n_scr,
                  label = "Teilnehmende gescreent") |>
  fc_filter(N = n_incl,
            label = "Eingeschlossen",
            show_exc = TRUE,
            label_exc = "Ausgeschlossen",
            text_pattern = "{label}\n {n}",
            text_pattern_exc = "{label}\n {n}") |>
  fc_split(var = NULL,
           N = c(n_high, n_mod),
           label = c("Intensität: hoch", "Intensität: moderat"),
           text_pattern = "{label}\n {n}") |>
  # Follow-up je Arm (liefert 2 Kästen, je Arm)
  fc_filter(N = c(n_fu_high, n_fu_mod),
            label = "Follow-up (Woche 12)",
            text_pattern = "{label}\n {n}",
            sel_group = NULL) |>
  # Analysiert je Arm
  fc_filter(N = c(n_ana_high, n_ana_mod),
            label = "Analysiert (ITT)",
            text_pattern = "{label}\n {n}",
            sel_group = NULL)

## ---- 4) STACKEN: Zentren oben, Individuen unten ---------------------------
fc_both <- fc_stack(list(fc_centres, fc_indiv), unite = FALSE)

## ---- 5) ZEICHNEN -----------------------------------------------------------
fc_draw(fc_both)

Übung 5

RCT im Bereich Hebammen

Szenario: Ein Spital möchte untersuchen, ob eine strukturierte Atem- und Entspannungsanleitung während der Eröffnungsphase der Geburt die Schmerzintensität verringert und die Zufriedenheit der Gebärenden erhöht.

  • Population: Schwangere ab 37 SSW in Spontangeburt
  • Intervention: Atem- und Entspannungsanleitung durch Hebamme alle 30 Minuten
  • Kontrollgruppe: Standardbetreuung
  • Primärer Outcome: Schmerzintensität (NRS) nach 4 cm Muttermundsöffnung
  • Sekundärer Outcome: Zufriedenheit mit der Geburt (VAS nach Geburt)

Sie sollen nun ein hypothetisches Design erstellen, um diese Fragestellung zu beantworten.

Aufgaben:

  1. Beschreiben Sie, wie das Studiendesign aussehen könnte.
  2. Skizzieren Sie Ihre geplante Randomisierung (Zeitpunkt, Methode, Verhältnis).
  3. Was könnten Schwächen der Studie sein? Diskutieren Sie mögliche Bias-Quellen (Performance, Detection, Attrition).
  4. Skizzieren Sie Ihre Studie mit Hilfe eines Flussdiagramms.
  5. Welche Massnahmen könnten helfen, Kontamination zwischen den Gruppen zu verhindern?

Siehe auch Hopewell 2025 doi: 10.1136/bmj-2024-081123

Lösung

Hier sehen Sie ein einen Vorschlag, bzw. eine mögliche Lösung. Es sind grundsätzlich viele Herangehensweisen möglich und je nach Begründung auch korrekt. Tauschen Sie sich mit Kolleg:innen und den Dozierenden aus, um diese zu diskutieren.

1. Studiendesign

  • Design: zweiarmiges, parallel RCT.
  • Zuteilung: 1:1 (Intervention vs. Standardbetreuung).
  • Ebene der Randomisierung: Individualebene (Gebärende).
  • Follow-up: bis Entbindung und postpartale Befragung.

2. Randomisierung

  • Zeitpunkt: bei Aufnahme in den Gebärsaal.
  • Methode: computergenerierte Randomisierungssequenz, verdeckte Zuteilung via nummerierte, versiegelte Umschläge oder zentraler Randomisierungsdienst.
  • Verhältnis: 1 : 1.

3. Bias-Quellen

Randomisierungsprozess – Wie gut wurde die Randomisierung umgesetzt und verdeckt?

Abweichungen von der geplanten Intervention – Gab es Unterschiede in der Intervention selbst oder der Begleitbehandlung?

Fehlende Outcome-Daten – Gab es Ausfälle, Dropouts oder selektives Fehlen von Daten?

Messung des Outcomes – War die Messung verblindet und standardisiert?

Auswahl des berichteten Ergebnisses – Entspricht die Berichterstattung dem vorab definierten Protokoll?

Risiko von Bias (RoB 2.0)

RoB 2.0-Domäne Mögliche Bias-Quelle Risiko Präventionsmassnahme
1. Bias aufgrund des Randomisierungsprozesses unzureichende Concealment (z. B. offene Zuteilung) Gering – Mittel zentrale, verdeckte Randomisierung; externe Generierung der Zuteilungssequenz
2. Bias aufgrund von Abweichungen von der geplanten Intervention Hebammen oder Pflegepersonal verhalten sich unterschiedlich nach Gruppe Mittel Schulung, Manualisierung, standardisierte Betreuung beider Gruppen
3. Bias aufgrund fehlender Outcome-Daten Abbruch durch Gebärende während der Geburt Mittel kurze Intervention, flexible Durchführung, ITT-Analyse
4. Bias bei der Messung des Outcomes Outcome-Messung nicht verblindet Mittel – Hoch Messung durch nicht involvierte Pflegefachpersonen (Assessor-Blinding)
5. Bias bei der Auswahl des berichteten Ergebnisses selektive Berichterstattung (z. B. nur positive Outcomes) Gering – Mittel Vorab-Registrierung des Protokolls, prädefinierte primäre und sekundäre Outcomes

💡 Tipp: In der Praxis wird zusätzlich pro Domäne ein Risikourteil vergeben und eine Begründung dokumentiert (z. B. in einem Cochrane RoB 2-Tool).

4. Geplanter Teilnehmerfluss (CONSORT)

5. Kontaminationsvermeidung

  • Interventions- und Kontrollgruppen werden zeitlich und räumlich getrennt betreut (z. B. nach Schichtplan).
  • Schulung des Personals, um Intervention nur bei zugeteilten Personen durchzuführen.
  • Dokumentation aller Co-Interventionen (z. B. zusätzliche Schmerzlinderung).
  • Standardisierte Betreuungsleitlinien in beiden Gruppen.

Übung 6

Faktorielles Design in der Pflegewissenschaft

Szenario: Ein Universitätsspital möchte untersuchen, ob zwei pflegerische Interventionen die Häufigkeit und Schwere von Delir-Episoden bei älteren hospitalisierten Patient:innen reduzieren.

  • Intervention A: Orientierungstraining (ja vs. nein)
  • Intervention B: nächtliche Reizreduktion (ja vs. nein)
  • Population: Patient:innen ≥ 70 Jahre, elektive Hospitalisierung
  • Primärer Outcome: Auftreten von Delir innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme
  • Sekundäre Outcomes: Dauer des Delirs, Sturzereignisse, Aufenthaltsdauer

Sie sollen nun ein hypothetisches Design erstellen, um diese Fragestellung zu beantworten.

Aufgaben:

  1. Wie könnte diese Studie aussehen? Beschreiben Sie das Studiendesign.
  2. Wie könnte die Randomisierung durchgeführt werden? Skizzieren Sie die geplante Randomisierung (Zeitpunkt, Faktorstruktur, Verhältnis).
  3. Was sind mögliche Schwächen ihres Designs? Diskutieren Sie mögliche Bias-Quellen und Gegenmassnahmen.
  4. Skizzieren Sie Ihre Studie mit Hilfe eines Flussdiagramms.
  5. Erläutern Sie, warum ein faktorielles Design gegenüber einem klassischen 2-Arm-RCT Vorteile bieten kann.

Siehe auch Kahan et al. 2024 doi: 10.1136/bmj-2024‑080785

Lösung

Hier sehen Sie ein einen Vorschlag, bzw. eine mögliche Lösung. Es sind grundsätzlich viele Herangehensweisen möglich und je nach Begründung auch korrekt. Tauschen Sie sich mit Kolleg:innen und den Dozierenden aus, um diese zu diskutieren.

1. Studiendesign

Das Studiendesign könnte wie folgt aussehen:

  • Design: vierarmiges, faktorielles RCT (2 × 2).
  • Faktoren:
    • Faktor A: Orientierungstraining (ja/nein)
    • Faktor B: nächtliche Reizreduktion (ja/nein)
  • Gruppen:
    1. A + B
    2. A + keine B
    3. keine A + B
    4. keine A + keine B (Kontrolle)
  • Outcome-Messungen auf Individualebene.

2. Randomisierung

  • Zeitpunkt: Aufnahme auf Station (Baseline-Screening).
  • Verfahren: zentralisierte, block-stratifizierte Randomisierung.
  • Verhältnis: 1 : 1 : 1 : 1.
  • Stratifikationsfaktoren: z. B. Demenzstatus, Geschlecht.

3. Bias und Prävention

Bias-Typ Risiko Prävention
Performance Bias Pflegepersonal kennt Gruppenzuteilung Schulung, klare Protokolle
Detection Bias Outcome-Assessor:innen beeinflusst Verblindung der Assessments
Attrition Bias Dropout (z. B. vor Entlassung) kurze Interventionsdauer, ITT-Analyse

4. Geplanter Teilnehmerfluss (CONSORT)

Dies ist ein hypothetisches Beispiel:

5. Vorteile faktorieller Designs

  • Effizient: Man kann den Haupteffekt jeder Intervention mit derselben Stichprobe testen.
  • Interaktion: Erlaubt die Untersuchung, ob Kombinationen synergistisch oder antagonistisch wirken.
  • Ressourcenschonend: geringere Fallzahlen als zwei separate RCTs.