O hazard ratio entre níveis de covariáveis (ex: tratamento A vs B) deve permanecer constante ao longo do tempo.
2. Censura não informativa (independent / random censoring)
A censura deve ocorrer de forma que não esteja relacionada com a probabilidade de ter o evento.
3. Independência entre observações
Cada indivíduo deve ser independente; se houver estrutura de agrupamento pode ser necessário usar modelos de frailty ou incluir variáveis de cluster.
4. Linearidade para covariáveis contínuas no termo do log-hazard
Efeitos das variáveis contínuas devem ser lineares no log-hazard. Se não for, considerar transformações ou splines.
5. Covariáveis constantes no tempo, ou modelagem apropriada se variáveis mudam ao longo do tempo.
6.2 Teste da proporcionalidade de riscos
Code
zph_res <-cox.zph(cox_mod)zph_res
chisq df p
idade 2.73 1 0.098
sexo 2.16 1 0.142
tratamento 2.49 1 0.115
GLOBAL 6.34 3 0.096
Code
plot(zph_res)
Code
ggcoxzph(zph_res)
cox.zph() retorna testes estatísticos (baseado nos resíduos de Schoenfeld) para cada covariável e um teste global.
Um p valor < 0.05 sugere violação da proporcionalidade para aquela covariável.
Os gráficos de resíduos escalonados de Schoenfeld permitem visualizar se há tendência de variação do β ao longo do tempo (linha de tendência não horizontal indica suspeita de violação).
6.3 Outras verificações diagnósticas
Resíduos de Martingale: para verificar forma funcional de covariáveis contínuas (linearidade). Se padrão sistemático no gráfico do resíduo vs valor da covariável, pode indicar necessidade de transformação ou de usar termos não-lineares/splines.
Resíduos de deviance ou deviance residuals: para detectar influências ou observações atípicas.
7 Ações se algum pressuposto for violado
Code
# Exemplo 1: estratificação por covariável que viola proporcionalidadecox_mod_strata <-coxph(surv_obj ~ idade + sexo +strata(tratamento), data = df_sint)summary(cox_mod_strata)
Call:
coxph(formula = surv_obj ~ idade + sexo + strata(tratamento),
data = df_sint)
n= 200, number of events= 104
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
idade 0.001963 1.001965 0.010433 0.188 0.851
sexoM -0.005011 0.995002 0.198308 -0.025 0.980
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
idade 1.002 0.998 0.9817 1.023
sexoM 0.995 1.005 0.6746 1.468
Concordance= 0.483 (se = 0.034 )
Likelihood ratio test= 0.04 on 2 df, p=1
Wald test = 0.04 on 2 df, p=1
Score (logrank) test = 0.04 on 2 df, p=1
Call:
coxph(formula = surv_obj ~ idade + sexo + tratB + tt(tratB),
data = df_sint, tt = function(x, t, ...) x * log(t + 1))
n= 200, number of events= 104
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
idade 0.002786 1.002790 0.010374 0.269 0.788
sexoM -0.001373 0.998628 0.198054 -0.007 0.994
tratB -0.675499 0.508902 0.715141 -0.945 0.345
tt(tratB) 0.155727 1.168507 0.147895 1.053 0.292
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
idade 1.0028 0.9972 0.9826 1.023
sexoM 0.9986 1.0014 0.6774 1.472
tratB 0.5089 1.9650 0.1253 2.067
tt(tratB) 1.1685 0.8558 0.8745 1.561
Concordance= 0.534 (se = 0.031 )
Likelihood ratio test= 1.35 on 4 df, p=0.9
Wald test = 1.34 on 4 df, p=0.9
Score (logrank) test = 1.35 on 4 df, p=0.9
Code
# alternativa: tt() serviço do survival para interações com tempo
Estratificação: a variável que violou é usada como strata(…), assim não se estima coeficiente para ela, mas permite que a base‐hazard varie por estrato.
Interação com tempo / coeficientes dependentes do tempo: modelar β_j(t) para aquela covariável.
Modelos paramétricos ou de intervalo de tempo: ex: modelo Weibull, Log-normal, ou dividir seguimento em pedaços de tempo onde PH pode valer.
Call:
survreg(formula = Surv(tempo_aft, status) ~ idade + sexo + tratamento,
data = df_sint_fix, dist = "weibull")
Value Std. Error z p
(Intercept) 6.53748 0.73370 8.91 <2e-16
idade -0.00517 0.01201 -0.43 0.667
sexoM -0.00805 0.22815 -0.04 0.972
tratamentoB -0.00645 0.22868 -0.03 0.978
Log(scale) 0.14288 0.08404 1.70 0.089
Scale= 1.15
Weibull distribution
Loglik(model)= -743.5 Loglik(intercept only)= -743.6
Chisq= 0.19 on 3 degrees of freedom, p= 0.98
Number of Newton-Raphson Iterations: 5
n= 200
Code
summary(lognormal_mod)
Call:
survreg(formula = Surv(tempo_aft, status) ~ idade + sexo + tratamento,
data = df_sint_fix, dist = "lognormal")
Value Std. Error z p
(Intercept) 5.57219 0.90371 6.17 7.0e-10
idade 0.00498 0.01457 0.34 0.73
sexoM -0.16721 0.28944 -0.58 0.56
tratamentoB 0.02713 0.28889 0.09 0.93
Log(scale) 0.59961 0.07356 8.15 3.6e-16
Scale= 1.82
Log Normal distribution
Loglik(model)= -749.8 Loglik(intercept only)= -750.1
Chisq= 0.47 on 3 degrees of freedom, p= 0.92
Number of Newton-Raphson Iterations: 3
n= 200
Interpretação
O survreg fornece estimativas em escala de log‐tempo etc.; os coeficientes não são hazard ratios diretamente, mas podem ser convertidos ou interpretados conforme a escala acelerada‐“time” (AFT: Accelerated Failure Time).
Comparar AIC ou critério similar entre modelos (Cox vs Weibull vs Lognormal) para ver qual modelo parece se ajustar melhor aos seus dados.
Se modelo paramétrico ajustar bem, pode oferecer estimativas diretas de quantis de tempo de sobrevivência (medianas, percentis) e prever tempos de sobrevivência para perfis de covariáveis.
Em AFT, os coeficientes estão na escala do log-tempo; não são HR direto. Converta/relate corretamente na interpretação (p. ex., tempo “acelerado” ou “desacelerado” por um fator ao exponentiar).
9 Visualizações finais e resumo de resultados
Code
ggforest(cox_mod, data = df_sint)
Code
tidy(cox_mod, exponentiate =TRUE, conf.int =TRUE)
O que reportar no texto:
Hazard Ratios estimados, seus intervalos de confiança, e quais covariáveis tiveram efeitos estatisticamente significativos.
Mediana de sobrevivência se estimada e tempos de sobrevivência em pontos de interesse.
Se houver violação de proporcionalidade, descrição do que foi feito (estratificação, interação, uso de modelo alternativo).
Limitações: censura, tamanho de amostra, observações extremas, covariáveis não medidas ou tempo‐dependentes, supostos não verificáveis (e.g. censura não informativa).
10 Conclusão
Aqui você vai sintetizar:
Principais achados: quais covariáveis estão associadas com maior risco, qual o efeito estimado do tratamento, idade etc.
Qualidade do ajuste: se pressupostos atendidos ou violados, como isso pode afetar interpretação.
Sugestões para análises futuras ou melhorias (por exemplo, coleta de variáveis tempo‐dependentes, usar modelos de riscos competitivos, validação externa).
Source Code
---title: "Survival Analysis"author: "Caio Vallio"abstract: "A survival analysis of a synthetic dataset"date: last-modifiedformat: html: self-contained: true df-print: paged toc: true toc-depth: 5 number-sections: true number-depth: 5 code-fold: show code-tools: true code-line-numbers: trueexecute: echo: true warning: falselang: en# bibliography: bibliografia.bib---```{r setup, include=FALSE}# Carregar pacotes necessárioslibrary(dplyr)library(lubridate)library(survival)library(survminer)library(broom)```# IntroduçãoNeste documento será realizado um estudo de sobrevivência com o dataset df_sint, para: - Estimar a distribuição de tempo até o evento de interesse (evento / censura); - Comparar funções de sobrevivência entre grupos (tratamento, sexo, etc.); - Ajustar modelos multivariados para identificar efeitos de covariáveis; - Verificar pressupostos (principalmente o da proporcionalidade de riscos); - Avaliar modelos alternativos caso algum pressuposto seja violado; - Oferecer interpretações estatísticas rigorosas dos resultados. ---# Carregamento dos dados```{r}df_sint <-read.csv("data/df_sint.csv", stringsAsFactors =FALSE)# Visualizar estrutura dos dadosskimr::skim(df_sint)```**Interpretação esperada desta etapa** - Verificar que todos os registros têm tempo >= 0. - Verificar contagem de eventos vs censuras. - Verificar estrutura de covariáveis: idade (distribuição), categorias de sexo, tratamento, possíveis outliers. ---# Análise descritiva```{r}df_sint %>%summarise(n =n(),eventos =sum(status),censurados =sum(1- status),prop_eventos =mean(status),media_tempo =mean(tempo),mediana_tempo =median(tempo),min_tempo =min(tempo),max_tempo =max(tempo) )df_sint %>%group_by(tratamento) %>%summarise(n =n(),eventos =sum(status),prop_eventos =mean(status),mediana_tempo =median(tempo) )df_sint %>%group_by(sexo) %>%summarise(n =n(),eventos =sum(status),prop_eventos =mean(status),mediana_tempo =median(tempo) )```**Interpretação esperada** - Qual a proporção de sujeitos que tiveram evento vs censurados (“status = 1” vs “0”). - Mediana de tempo de seguimento geral, e por grupo. - Verificar se distribuição de idade tem variabilidade, possíveis outliers. - Verificar número de indivíduos por grupo de tratamento e sexo para garantir poder suficiente. ---# Estimativa de Kaplan–Meier (KM)## Curva de sobrevivência geral```{r}surv_obj <-Surv(time = df_sint$tempo, event = df_sint$status)km_fit <-survfit(surv_obj ~1, data = df_sint)ggsurvplot( km_fit,conf.int =TRUE,risk.table =TRUE,xlab ="Tempo (dias)",ylab ="Probabilidade de sobrevivência",title ="Curva KM geral para df_sint")```**Interpretação esperada** - A curva inicia em 1 (100%) em tempo zero. - Em tempos intermediários, queda na sobrevivência conforme ocorrem eventos. - A curva de confiança mostra incerteza, que geralmente aumenta em tempos mais avançados (porque menos sujeitos em risco). - Tabela de risco mostra quantos indivíduos ainda sob observação (“em risco”) ao longo do tempo. ## Curvas de sobrevivência por grupo (tratamento, sexo)```{r}km_trat <-survfit(surv_obj ~ tratamento, data = df_sint)ggsurvplot( km_trat,conf.int =TRUE,pval =TRUE,risk.table =TRUE,legend.title ="Tratamento",xlab ="Tempo (dias)",ylab ="Sobrevivência",title ="KM por Tratamento")``````{r}km_sexo <-survfit(surv_obj ~ sexo, data = df_sint)ggsurvplot( km_sexo,conf.int =TRUE,pval =TRUE,risk.table =TRUE,legend.title ="Sexo",xlab ="Tempo (dias)",ylab ="Sobrevivência",title ="KM por Sexo")```**Interpretação esperada** - Se as curvas de tratamento A e B divergem, pode haver efeito do tratamento. Observações visuais: diferenças iniciais, diferenças tardias. - P-valor do teste de log-rank indica se a diferença entre curvas é estatisticamente significativa. - Atenção à censura desigual nos grupos: se um grupo tiver muitos censurados cedo, pode influenciar visualização. ---# Teste de log-rank```{r}survdiff(surv_obj ~ tratamento, data = df_sint)survdiff(surv_obj ~ sexo, data = df_sint)```**Interpretação esperada** - O teste de log-rank testa a hipótese nula de que as curvas de sobrevivência dos grupos são iguais ao longo do tempo. - Se p < 0.05, rejeita-se essa hipótese. - Mas o teste assume proporcionalidade de riscos entre os grupos; se violado, os resultados podem ser enganosos. (Ver seção de pressupostos abaixo). ---## Modelo de Cox Proporcional de Riscos```{r}cox_mod <-coxph(surv_obj ~ idade + sexo + tratamento, data = df_sint)summary(cox_mod)```**Interpretação dos resultados do summary(cox_mod)**| Output | O que representa ||--------|------------------|| Coeficiente β para cada covariável | Log do hazard ratio para uma unidade da covariável (ou comparação de categoria)| exp(coef) | Hazard Ratio (HR): efeito multiplicativo no risco| erro padrão (se(coef)) | Incerteza do estimador da β| z e valor-p | Teste de hipótese H₀: β = 0 (ou HR = 1)| Intervalo de confiança de 95% para HR | Se não incluir 1 ⇒ efeito “significativo” ao nível de 5%| Estatísticas de verossimilhança, AIC | Para comparar modelos (se fizer mais de um)---# Pressupostos do modelo de Cox e testes diagnósticosAqui são os principais pressupostos, como testá-los, e o que fazer se forem violados.## Pressupostos importantes**1. Riscos proporcionais (Proportional Hazards, PH)** O hazard ratio entre níveis de covariáveis (ex: tratamento A vs B) deve permanecer constante ao longo do tempo.**2. Censura não informativa (independent / random censoring)** A censura deve ocorrer de forma que não esteja relacionada com a probabilidade de ter o evento.**3. Independência entre observações** Cada indivíduo deve ser independente; se houver estrutura de agrupamento pode ser necessário usar modelos de frailty ou incluir variáveis de cluster.**4. Linearidade para covariáveis contínuas no termo do log-hazard** Efeitos das variáveis contínuas devem ser lineares no log-hazard. Se não for, considerar transformações ou splines.**5. Covariáveis constantes no tempo**, ou modelagem apropriada se variáveis mudam ao longo do tempo. ## Teste da proporcionalidade de riscos```{r}zph_res <-cox.zph(cox_mod)zph_resplot(zph_res)ggcoxzph(zph_res)```- cox.zph() retorna testes estatísticos (baseado nos resíduos de Schoenfeld) para cada covariável e um teste global. - Um p valor < 0.05 sugere violação da proporcionalidade para aquela covariável. - Os gráficos de resíduos escalonados de Schoenfeld permitem visualizar se há tendência de variação do β ao longo do tempo (linha de tendência não horizontal indica suspeita de violação). ## Outras verificações diagnósticas- Resíduos de Martingale: para verificar forma funcional de covariáveis contínuas (linearidade). Se padrão sistemático no gráfico do resíduo vs valor da covariável, pode indicar necessidade de transformação ou de usar termos não-lineares/splines. - Resíduos de deviance ou deviance residuals: para detectar influências ou observações atípicas. ---# Ações se algum pressuposto for violado```{r}# Exemplo 1: estratificação por covariável que viola proporcionalidadecox_mod_strata <-coxph(surv_obj ~ idade + sexo +strata(tratamento), data = df_sint)summary(cox_mod_strata)# Exemplo 2: incluir efeito dependente do tempo# Suponha tratamento violou, então:df_sint$tratB <-as.numeric(df_sint$tratamento =="B")cox_mod_td <-coxph( surv_obj ~ idade + sexo + tratB +tt(tratB),data = df_sint,tt =function(x, t, ...) x *log(t +1))summary(cox_mod_td)# alternativa: tt() serviço do survival para interações com tempo```- Estratificação: a variável que violou é usada como strata(...), assim não se estima coeficiente para ela, mas permite que a base‐hazard varie por estrato. - Interação com tempo / coeficientes dependentes do tempo: modelar β_j(t) para aquela covariável. - Modelos paramétricos ou de intervalo de tempo: ex: modelo Weibull, Log-normal, ou dividir seguimento em pedaços de tempo onde PH pode valer.---# Modelos paramétricos alternativos```{r}# Diagnóstico# summary(df_sint$tempo)# table(df_sint$tempo == 0, useNA = "ifany")# Remover registros inválidos (negativos) e ajustar zerosdf_sint_fix <- df_sint |>filter(!is.na(tempo) & tempo >=0) |>mutate(tempo_aft =ifelse(tempo <=0, 0.5, tempo)) # meia-dia mínimo (ajuste prático)# Verifique de novo# summary(df_sint_fix$tempo_aft)# AFT Weibull / Log-normalweibull_mod <-survreg(Surv(tempo_aft, status) ~ idade + sexo + tratamento,data = df_sint_fix, dist ="weibull")lognormal_mod <-survreg(Surv(tempo_aft, status) ~ idade + sexo + tratamento,data = df_sint_fix, dist ="lognormal")summary(weibull_mod)summary(lognormal_mod)```**Interpretação**- O survreg fornece estimativas em escala de log‐tempo etc.; os coeficientes não são hazard ratios diretamente, mas podem ser convertidos ou interpretados conforme a escala acelerada‐“time” (AFT: Accelerated Failure Time). - Comparar AIC ou critério similar entre modelos (Cox vs Weibull vs Lognormal) para ver qual modelo parece se ajustar melhor aos seus dados. - Se modelo paramétrico ajustar bem, pode oferecer estimativas diretas de quantis de tempo de sobrevivência (medianas, percentis) e prever tempos de sobrevivência para perfis de covariáveis. > Em AFT, os coeficientes estão na escala do log-tempo; não são HR direto. Converta/relate corretamente na interpretação (p. ex., tempo “acelerado” ou “desacelerado” por um fator ao exponentiar).---# Visualizações finais e resumo de resultados```{r}ggforest(cox_mod, data = df_sint)tidy(cox_mod, exponentiate =TRUE, conf.int =TRUE)```**O que reportar no texto:**- Hazard Ratios estimados, seus intervalos de confiança, e quais covariáveis tiveram efeitos estatisticamente significativos. - Mediana de sobrevivência se estimada e tempos de sobrevivência em pontos de interesse. - Se houver violação de proporcionalidade, descrição do que foi feito (estratificação, interação, uso de modelo alternativo). - Limitações: censura, tamanho de amostra, observações extremas, covariáveis não medidas ou tempo‐dependentes, supostos não verificáveis (e.g. censura não informativa). ---# ConclusãoAqui você vai sintetizar:- Principais achados: quais covariáveis estão associadas com maior risco, qual o efeito estimado do tratamento, idade etc. - Qualidade do ajuste: se pressupostos atendidos ou violados, como isso pode afetar interpretação. - Sugestões para análises futuras ou melhorias (por exemplo, coleta de variáveis tempo‐dependentes, usar modelos de riscos competitivos, validação externa).
