Aplicação de Six Sigma na Otimização da Produção de Agonistas GLP-1 (Semaglutida) em dados sintéticos auxiliado por IA

Este projeto conceitual é projetado para demonstrar a aplicação do DMAIC (Define, Measure, Analyze, Improve, Control) do Six Sigma em um cenário complexo da indústria farmacêutica, com foco em Controle Estatístico de Processo (CEP) e modelagem estatística. O alvo é a produção de semaglutida, um agonista GLP-1 amplamente usado para tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade, cuja manufatura envolve desafios multifatoriais como variabilidade em impurezas, estabilidade e rendimento, inspirados em estudos científicos sobre impactos de processos de produção em análogos de GLP-1. O problema escolhido é altamente complexo: uma falha intermitente na formação de impurezas de alto peso molecular (HMWP) e degradação química durante a síntese em fase sólida (SPPS), agravada por interações entre variáveis como temperatura, pH, qualidade de solventes, umidade ambiental e traços metálicos de equipamentos. Isso leva a lotes com pureza abaixo de 95% (especificação regulatória típica), aumentando riscos imunogênicos, perdas financeiras e recalls. A complexidade surge de:

Multifatorialidade: Interações não lineares entre parâmetros de processo, como metais traço acelerando agregação proteica. Escalabilidade: Dificuldades em manter consistência em escala comercial, com solventes tóxicos (ex: DMF, TFA) contribuindo para variabilidade. Incerteza biológica/química: Peptídeos longos como semaglutida (31 aminoácidos com modificações) são propensos a reações incompletas, truncamentos ou “misassemblies”, exacerbados por métodos de síntese química vs. recombinante. Impactos regulatórios: Impurezas potenciais imunogênicas requerem avaliação clínica, conforme estudos em análogos de GLP-1.

Inspiração vem de artigos científicos destacando diferenças em perfis de impurezas entre processos de produção, estabilidade afetada por traços metálicos e desafios em escala, como variabilidade entre lotes e uso de solventes agressivos.

O histórico: A Base do Processo de Produção e a Emergência e a Falha Imagine uma fábrica farmacêutica de vanguarda, a “PharmaNova Labs”, localizada em um polo industrial europeu, especializada na produção de biológicos e peptídeos sintéticos. É o ano de 2025, e a demanda por semaglutida explode globalmente, impulsionada por aprovações para perda de peso e benefícios cardiovasculares. A PharmaNova, uma subsidiária de uma grande multinacional, opera uma linha de produção dedicada a agonistas GLP-1, projetada para atender padrões GMP (Good Manufacturing Practices) rigorosos da FDA e EMA. A equipe, composta por engenheiros químicos, bioquímicos e especialistas em qualidade, orgulha-se de um histórico de conformidades em auditorias, com lotes produzidos em escala de toneladas métricas anuais.

O processo de produção começa na sala de síntese upstream, um ambiente controlado com ar filtrado HEPA e monitoramento contínuo de temperatura (mantida em 20-25°C) e umidade (40-60% RH). Aqui, a síntese em fase sólida (SPPS) é o coração da operação: aminoácidos protegidos por Fmoc são sequencialmente acoplados a uma resina sólida em um reator. Cada ciclo de acoplamento envolve ativação com reagentes como HBTU, remoção de grupos protetores com piperidina em DMF, e lavagens com solventes como DCM para eliminar subprodutos. Para semaglutida, isso significa 31 ciclos precisos, incluindo a adição de uma cadeia lateral de ácidos graxos para prolongar a meia-vida. Tudo é automatizado via software PLC, com sensores medindo pH (ideal 7-8) e tempo de reação (tipicamente 1-2 horas por aminoácido). Os solventes, fornecidos por um parceiro certificado, são testados para pureza >99,9%, e equipamentos de liga resistente à corrosão evitam contaminação metálica.

Após a síntese, o peptídeo é clivado da resina usando TFA em uma solução solvente, precipitado com MTBE e filtrado para obter o peptídeo cru – uma massa branca e fofa, com rendimento esperado de 70-80%. Em seguida, na downstream, purificação por RP-HPLC separa impurezas baseadas em hidrofobicidade, com colunas gigantes processando litros de solução por hora. Tangential flow filtration (TFF) concentra o produto, trocando buffers para estabilizar o pH, e lyophilização final transforma o peptídeo em pó estável, pronto para formulação em canetas injetáveis. Cada lote passa por testes analíticos: espectrometria de massa para confirmar sequência, HPLC para pureza, e ensaios de bioatividade para eficácia.

Tudo corre como um relógio suíço nos primeiros meses de uma campanha de produção ampliada para atender a escassez global. A gerência celebra métricas: variabilidade sigma em 4.5, com defeitos por milhão de oportunidades (DPMO) abaixo de 1.000. Mas, sutilmente, uma tempestade se forma. Um novo fornecedor de DMF é introduzido para cortar custos, alegadamente equivalente, mas com traços metálicos (ferro e cobre) ligeiramente elevados – imperceptíveis nos testes iniciais. Ao mesmo tempo, uma onda de calor eleva a umidade ambiental para 65% em picos, apesar do HVAC, e pequenas flutuações na temperatura do reator (até 27°C) ocorrem durante ciclos noturnos devido a manutenção atrasada.

Inicialmente, nada parece errado: os lotes saem com pureza aparente de 96-98%. Mas análises avançadas revelam um aumento gradual em HMWP – agregados proteicos formados por oxidação catalisada por metais traço, acelerada pelo calor e umidade. Esses agregados, representando 2-5% do produto, surgem de reações incompletas durante acoplamentos tardios, onde peptídeos longos se tornam mais hidrofóbicos e propensos a “misfolding”. Pior, impurezas truncadas (sequências incompletas) e imunogênicas emergem, potencialmente ligando-se a epítopos de células T, como previsto em modelos in silico. O pH deriva para 6.5 em algumas etapas de clivagem, degradando ligações sensíveis.

A falha explode quando um lote falha no teste de estabilidade acelerada: após 6 meses a 40°C, HMWP sobe para 10%, tornando o produto instável e imunogênico, levando a rejeição de 20% da produção mensal – perdas de milhões de dólares, atrasos em suprimentos e uma investigação regulatória. A equipe percebe que não é um erro isolado, mas uma interação complexa: metais traço + temperatura elevada + umidade alta + variabilidade em tempos de acoplamento criam um “efeito bola de neve” na cinética de reação, reduzindo rendimento para 50% e elevando DPMO para 50.000. Sem CEP robusto monitorando essas variáveis em tempo real, e sem modelagem preditiva (como regressão múltipla ou DOE para mapear interações), a falha persiste, ameaçando a reputação da PharmaNova.

Essa narrativa estabelece a base para o projeto Six Sigma: no DMAIC, definiremos o problema (reduzir impurezas HMWP abaixo de 1%), mediremos variáveis críticas via CEP (cartas de controle para temperatura, pH, etc.), analisaremos causas raízes com modelagem, melhoraremos otimizando parâmetros, e controlaremos com alertas automáticos.

Mãos a obra:

Vamos estudas primeiro as veriáveis temperatura, pH, umidade e traços metálicos em relação ao rendimento do processo:

library(ggplot2)
library(GGally)
library(corrplot)
library(reshape2)
library(qcc)
library(plotly)
library(knitr)
library(broom)
library(tidyverse)
library(patchwork)


data <- read.csv("/media/fabiano/70506ff9-8969-484b-9c37-3db77402bde8/Data Science/SPC/data")

Distribuição das variáveis:

# Carregando a biblioteca necessária
library(ggplot2)
df_melt <- melt(data[-1])
ggplot(df_melt, aes(x = "", y = value)) + # Mapeamos x para um valor vazio
  geom_boxplot(fill = "lightgreen") +
  theme_minimal() +
  facet_wrap(~ variable, scales = "free_y") + # Cria os painéis com escala Y livre
  labs(
    title = "Boxplots Individuais por Variável",
    x = "", # Remove o título do eixo que agora é visualmente o Y
    y = "Valor"  # O eixo visualmente X corresponde ao valor
  ) +
  theme(
    axis.text.x = element_blank(), # Remove o texto ("") do eixo
    axis.ticks.x = element_blank() # Remove os marcadores do eixo
  )

  # Nota: coord_flip() foi removido pois a orientação vertical é mais natural com facetas

Figura 1: Boxplots individuais das variáveis do processo de produção de semaglutida, incluindo Temperatura (°C), pH, Umidade (%), Traços Metálicos (ppm), HMWP (%) e Rendimento (%). Os gráficos ilustram a distribuição, mediana, quartis e outliers de cada variável ao longo de 100 lotes de produção. Pode-se notar outliers em HMWP (Impureza) e no Rendimento (Yield)

Vamos analisar os mesmos dados mas como histogramas agora:

ggplot(df_melt, aes(x = value)) +
geom_histogram(bins = 20, fill = "skyblue", color = "black") +
facet_wrap(~variable, scales = "free") +
theme_minimal() +
labs(title = "Histogramas das Variáveis", x = "Valor", y = "Frequência")

Figura 2: Histogramas das variáveis do processo de produção de semaglutida, incluindo Temperatura (°C), pH, Umidade (%), Traços Metálicos (ppm), HMWP (%) e Rendimento (%).

Os gráficos ilustram a distribuição de frequências de cada variável ao longo de 100 lotes de produção. Nota-se a assimetria das impurezas (HMWP) que aumentam e do Rendimento (Yield %) que cai.

Vamos avaliar o todas as variáveis como uma série temporal onde todas os dados são sequenciais (Usamos o lote como forma de identificar a ordem de produção)

df_Melt_long <- data %>%
  pivot_longer(
    cols = -Lot, # Pega todas as colunas, exceto 'Lote'
    names_to = "Variavel", # Nova coluna com os nomes das variáveis
    values_to = "Valor"   # Nova coluna com os valores correspondentes
  )

ggplot(df_Melt_long, aes(x = Lot , y = Valor)) +
  geom_line(color = "steelblue", alpha = 0.8) +
  geom_point(color = "steelblue") +
  facet_wrap(~ Variavel, scales = "free_y", ncol = 2) +
   labs(
    title = "Séries Temporais das Variáveis de Processo e de Saída",
    subtitle = "Análise visual por lote de produção",
    x = "Lote de Produção",
    y = "Valor da Variável (Escala Individual)"
  ) +
  theme_minimal()

Figura 3: Não temos uma associação clara que identifique um evento que possa ter dado início a diminuição do rendimento e aumento das impurezas.

Resta agora buscar por um causa. Haveria alguma variável correlacionada com o aumento das impurezas e queda do rendimento? Criaremos agora uma matriz de correlação para investigar isso:

cor_matrix <- cor(data, use = "complete.obs")
corrplot(cor_matrix, method = "color", type = "lower",
tl.cex = 0.9
, tl.col = "black", 
addCoef.col = "black", number.cex = 0.8)

Figura 4: Heatmap de correlações entre as variáveis do processo de produção de semaglutida, incluindo Lote, Temperatura (°C), pH, Umidade (%), Traços Metálicos (ppm), HMWP (%) e Rendimento (%). As cores variam de azul escuro (correlação positiva forte, próxima de 1) a vermelho escuro (correlação negativa forte, próxima de -1), com valores numéricos indicando a força da correlação de Pearson ao longo de 100 lotes de produção. Destaques incluem as correlações moderadas positivas entre Umidade (%) e HMWP (%) (0.71), além de Temperatura (°C) e HMWP (%) (0.68), reforçando causas raiz ambientais neste estudo.

Notamos que HMWP_pct tem correlação muito alta com o rendimento, já que o API perdido no rendimento tende a se coagular e formar o HMWP. Iremos ignorar esse atributo já que sua correlação não tem nexo com a causalidade da diminuição do rendimento.

Verificando o Rendimento conforme as variáveis Temperatura, pH e trace metals através de modelagem. Criamos primeito um modelo de regressão linear dessa variáveis plotadas sobre um scatterplot:

# Carregar bibliotecas necessárias se ainda não estiverem carregadas
library(dplyr)
library(reshape2)
library(ggplot2)

# 1. Reshape dos dados para o formato longo (código original mantido)
df_melt <- reshape2::melt(data, id.vars = "Yield_pct", 
                         measure.vars = c("Temperature_C", "pH", "Trace_Metals_ppm", "Humidity_pct"),
                         variable.name = "Variable", value.name = "Value")

# 2. Criar um data frame com os valores de correlação para cada variável
# Isso permite adicionar o texto de forma programática a cada faceta.
corr_labels <- df_melt %>%
  group_by(Variable) %>%
  summarize(
    r_value = cor(Value, Yield_pct, use = "complete.obs"),
    .groups = 'drop'
  ) %>%
  mutate(
    # Cria uma etiqueta de texto formatada para o gráfico
    r_label = paste("R =", format(round(r_value, 2), nsmall = 2))
  )

# 3. Gerar o gráfico aprimorado
ggplot(df_melt, aes(x = Value, y = Yield_pct)) +
  geom_point(color = "blue", alpha = 0.7) +
  facet_wrap(~ Variable, scales = "free_x", ncol = 2) +
  
  # Modificado para incluir a banda de confiança (se = TRUE é o padrão)
  geom_smooth(method = "lm", se = TRUE, color = "red", linetype = "dashed") +
  
  # Adiciona o texto com o valor de R em cada faceta
  # Usamos x = Inf e y = Inf para posicionar nos cantos, e hjust/vjust para alinhar.
  geom_text(
    data = corr_labels, 
    aes(label = r_label, x = Inf, y = Inf), 
    hjust = 1.1,  # Alinha o texto à direita e o afasta da borda
    vjust = 1.5,   # Alinha o texto ao topo e o afasta da borda
    inherit.aes = FALSE, # Impede que herde a estetica do ggplot() principal
    color = "black",
    size = 4
  ) +
  
  theme_minimal() +
  labs(title = "Rendimento vs Variáveis do Processo",
       subtitle = "Com Bandas de Confiança de 95% e Coeficiente de Correlação (R)",
       x = "Valor da Variável",
       y = "Rendimento (%)")

Figura 5: Scatterplots de Rendimento (%) versus variáveis do processo de produção de semaglutida, incluindo Temperatura (°C), pH, Traços Metálicos (ppm) e Umidade (%).

Cada gráfico ilustra a relação entre o rendimento e a variável correspondente ao longo de 100 lotes de produção, com pontos azuis representando os dados observados e linhas tracejadas vermelhas indicando tendências lineares. Observa-se uma correlação negativa moderada para Temperatura (°C) e Traços Metálicos (ppm), com rendimentos caindo de ~75% para ~40% conforme os valores aumentam; para pH, a relação é fraca e ligeiramente negativa; e para Umidade (%), há uma forte correlação negativa, com rendimentos diminuindo acentuadamente de ~75% para ~30% em níveis elevados

Modelagem e investigação de coeficientes

Para estabelecer uma relação de causa e efeito de forma quantitativa, empregaremos a regressão linear múltipla. Esta técnica estatística nos permitirá construir um modelo matemático, na forma de Y = f(X), onde o Yield_% (Y) é explicado pelas variações nas variáveis de entrada do processo (X’s), como Temperature_C, Humidity_pct, pH e Trace_Metals_ppm

data -> df
# Ajustar o modelo
model <- lm(Yield_pct ~ Temperature_C + Trace_Metals_ppm + pH + Humidity_pct + Temperature_C:Trace_Metals_ppm, data = df)


# Extrair coeficientes, erros padrão, p-valores e intervalos de confiança
coef_summary <- summary(model)$coefficients
coef_data <- data.frame(
  estimate = coef_summary[, "Estimate"],
  std.error = coef_summary[, "Std. Error"],
  p.value = coef_summary[,4],
    conf.low = confint(model)[, 1],
  conf.high = confint(model)[, 2]
)

# Format p-valores para exibição
coef_data$p.value <- format.pval(coef_data$p.value, digits = 2, eps = 0.001)
coef_data <- tibble::rownames_to_column(coef_data, var = "term")
# Verificar a estrutura de coef_data

kable(as.data.frame(coef_data))
term estimate std.error p.value conf.low conf.high
(Intercept) 125.3176670 22.6928599 <0.001 80.2604618 170.3748723
Temperature_C -0.6267543 0.7544436 0.41 -2.1247197 0.8712112
Trace_Metals_ppm 38.5147229 33.7715282 0.26 -28.5394379 105.5688837
pH 0.0202876 1.0402910 0.98 -2.0452345 2.0858097
Humidity_pct -0.7793568 0.0865046 <0.001 -0.9511138 -0.6075998
Temperature_C:Trace_Metals_ppm -2.0241985 1.3535779 0.14 -4.7117591 0.6633621

Tabela 1: Lista dos coeficientes do modelo com sua estimativa (Slope ou inclinação da reta), erro padrão, intervalos de confiança a 95% e p de signficancia.

# Gráfico de barras com intervalos de confiança e p-valores
ggplot(coef_data, aes(x = reorder(term, estimate), y = estimate)) +
  geom_bar(stat = "identity", fill = "skyblue", color = "black") +
  geom_errorbar(aes(ymin = conf.low, ymax = conf.high), width = 0.2) +
  geom_text(aes(label = paste("p =", p.value), 
                y = ifelse(coef_data$estimate >= 0, 
                           conf.high + 0.5, 
                           conf.low - 0.5)), 
            hjust = -0.4,
            vjust = 1, size = 4) +
  scale_y_continuous(limits = c(NA, 250)) +
  theme_minimal() +
  labs(title = "Coeficientes do Modelo de Regressão para Yield_pct",
       x = "Variável", y = "Estimativa do Coeficiente") +
  coord_flip() +
  theme(axis.text.x = element_text(angle = 45, hjust = 1))

Figura 6: Gráfico de coeficientes do modelo de regressão múltipla para a variável resposta Yield_pct. As barras representam a estimativa pontual do coeficiente de cada preditor, enquanto as linhas de erro indicam o intervalo de confiança de 95%. Os valores-p à direita mostram que apenas o Intercepto e a Umidade (Humidity_pct) têm um efeito estatisticamente significante no rendimento do processo.

Apesar da alta correlação entre o Rendimento e Umidade, Temperatura e os Traços de Metais, somente a umidade foi significante no modelo (p < 0.001) e a interação entre Temperatura e Traços de Metais foi próxima de significante (p<0.14).

A interpretação que se faz usando o modelo é que a cada % de Umidade o valor do rendimento cai 0,77%. desde que o parâmetros se mantenham inalterados.

Prevendo novos limites com base no modelo

Podemos usar o modelo agora para prever a melhor combinação de Temperatura, Traço de metais e umidade que retornam um valor de rendimento acima de 80%:

Limites para Yield_pct > 80:

# Ajustar o modelo
model <- lm(Yield_pct ~ Temperature_C * Trace_Metals_ppm + pH + Humidity_pct, data = df)

# Criar uma grade de valores para Temperature_C, Trace_Metals_ppm e Humidity_pct
temp_seq <- seq(min(df$Temperature_C), max(df$Temperature_C), length.out = 20)  # 19.8 to 28.7
trace_seq <- seq(min(df$Trace_Metals_ppm), max(df$Trace_Metals_ppm), length.out = 20)  # 0.14 to 0.95
humid_seq <- seq(min(df$Humidity_pct), max(df$Humidity_pct), length.out = 20)  # 33.8 to 69.3
grid <- expand.grid(Temperature_C = temp_seq, Trace_Metals_ppm = trace_seq, Humidity_pct = humid_seq, pH = mean(df$pH))

# Prever Yield_pct para a grade
grid$Yield_pct <- predict(model, newdata = grid)

# Filtrar combinações com Yield_pct > 70
valid_combinations <- grid[grid$Yield_pct > 80, ]

# Resumir limites
limits_summary <- list(
  Temperature_C = c(min = min(valid_combinations$Temperature_C), max = max(valid_combinations$Temperature_C)),
  Trace_Metals_ppm = c(min = min(valid_combinations$Trace_Metals_ppm), max = max(valid_combinations$Trace_Metals_ppm)),
  Humidity_pct = c(min = min(valid_combinations$Humidity_pct), max = max(valid_combinations$Humidity_pct))
)
kable(as.data.frame(limits_summary))
Temperature_C Trace_Metals_ppm Humidity_pct
min 19.80000 0.14 33.80000
max 26.82632 0.95 41.27368

Tabela 2: Vemos que com temperatura entre 20 e 26.8ºC, Umidade entre 34 e 41% e Traços de metais abaixo de 0,95 ppm, temos 95% de change de encontrar rendimentos acima de 80%.

Controle de processo

Com os novos valores em mãos, podemos criar cartas controle que inicialmente serão alimentadas com os dados atuais, mas que não indicarão controle de processo (CP_K > 1.33).

Posteriormente essas cartas serão alimentadas com os dados após intervenção no processo.

Umidade:

process.capability(qcc(df$Humidity_pct, type = "xbar.one", std.dev = "MR", 
    title = "Carta de Controle para Umidade", xlab = "Lote", ylab = "(%)"), spec.limits = c(34,41))

Figura 7: Carta Controle e distribuição contendo os novos limites do processo para Umidade. De longe esse novo limite será o mais rigoroso em relação aos valores experimentais atuais, pois atualmente 96% dos valores estão fora da faixa ótima.

Traço de Metais:

process.capability(qcc(df$Trace_Metals_ppm, type = "xbar.one", std.dev = "MR", 
    title = "Carta de Controle para Metais", xlab = "Lote", ylab = "(PPM)"), spec.limits = c(0.1,0.95))

Figura 8: Carta Controle e distribuição contendo os novos limites do processo para Traços de metais. O processo deverá quase dobrar seu controle para ir de um CPK de 0,8 para 1,33

Temperatura:

process.capability(qcc(df$Temperature_C, type = "xbar.one", std.dev = "MR", 
    title = "Carta de Controle para Temperatura", xlab = "Lote", ylab = "(%)"), spec.limits = c(20,26.8))

Figura 9: Carta Controle e distribuição contendo os novos limites do processo para Temperatura. O processo deverá aumentar muito seu controle para ir de um CPK de 0,36 para 1,33. Ou seja o Desvio Padrão deverá ser reduzido de 1,86 °C para 0,5 °C.

Conclusão:

A presente análise estatística do processo de produção de semaglutida demonstrou, através de uma abordagem quantitativa, as causas raiz da variabilidade no rendimento e da formação de impurezas de alto peso molecular (HMWP). A metodologia, que partiu de uma análise exploratória e culminou em modelagem preditiva e análise de capacidade, fornece um roteiro claro para a otimização e controle do processo.

1. Identificação e Quantificação dos Fatores Críticos: A análise de correlação (Figura 4) identificou a Umidade (r = -0.63 com o Rendimento), a Temperatura (r = -0.57) e os Traços Metálicos (r = -0.45) como as variáveis de entrada mais influentes. A análise de série temporal (Figura 3) foi fundamental ao revelar que a degradação do processo não se deveu a um evento singular, mas a uma perda gradual de controle, sugerindo a deterioração sistêmica das condições operacionais.

2. Isolamento da Causa Primária via Modelagem: O modelo de regressão linear múltipla (Figura 6) foi crucial para isolar a causalidade estatística da mera correlação. O modelo revelou que a Umidade (Humidity_pct) é o preditor individual com maior significância estatística (p < 0.001) sobre a variabilidade do rendimento. O coeficiente estimado de -0.779 indica que, mantendo as outras variáveis constantes, cada aumento de 1% na umidade relativa resulta em uma redução de aproximadamente 0,78% no rendimento do processo. A interação entre Temperatura e Traços Metálicos (Temperature_C:Trace_Metals_ppm), com um p-valor de 0.14, embora não estritamente significante, aponta para um provável efeito sinérgico que merece investigação futura, possivelmente através de um Desenho de Experimentos (DOE).

3. Estabelecimento de uma Janela Operacional Otimizada: Utilizando o modelo preditivo, foi determinada uma nova janela operacional para maximizar o rendimento (Yield_pct > 80%). Os limites de especificação propostos são:

Temperatura: 20.0 °C - 26.8 °C

Umidade: 34% - 41%

Traços Metálicos: < 0.95 ppm

4. Diagnóstico da Incapacidade do Processo Atual e Definição de Metas de Melhoria: A análise de capacidade de processo (Figuras 7, 8 e 9) demonstrou quantitativamente que o processo atual é estatisticamente incapaz de operar de forma consistente dentro desta nova janela otimizada. O Cpk para a Temperatura, por exemplo, é de apenas 0.36, muito abaixo do mínimo aceitável de 1.33.

Para atingir a capacidade desejada, não basta apenas recentralizar o processo; é imperativo reduzir sua variabilidade intrínseca. A análise indica a necessidade de uma redução drástica do desvio padrão dos parâmetros de entrada, como a redução do desvio padrão da Temperatura de 1.86 °C para aproximadamente 0.5 °C.

Recomendação Final: Recomenda-se a implementação de ações de engenharia para reforçar o controle sobre a umidade e a temperatura da sala de síntese e a qualificação de fornecedores de solventes com especificações mais rigorosas para traços metálicos. Subsequentemente, o processo deverá ser monitorado em tempo real com as Cartas de Controle propostas, utilizando os novos limites como referência para garantir a estabilidade, a capacidade e a sustentabilidade dos ganhos de rendimento alcançados.