Metodología

Los datos se extraerán de una base de datos en la que se combinaron los datos de las ecografías realizadas prenatalmente con los datos de una ecocardiografía realizada en el momento del nacimiento.

Previamente al análisis de resultados se estudiarán las características de la población estudiada. En una tabla quedará recogida la distribución de las variables maternas, gestacionales y fetales en la población de referencia (foramen normal) frente a la población de estudio (foramen restrictivo).

En primer lugar se construirá una matriz de correlaciones para estudiar la asociación entre las diferentes variables cuantitativas con el tamaño del foramen oval. Posteriormente se estudiará la asociación de las variables cualitativas mediante regresión lineal.

Una vez detectadas aquellas variables con mayor capacidad de predecir el tamaño del foramen oval se procederá a construir un modelo ajustado para eliminar ls variables confusoras y proceder a la selección de variables.

Para todos los cálculos se fijará el nivel de significación en el 5%.

Se empleará el programa estadístico de libre distribución: R (R Core Team (2020). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation Statistical Computing, Vienna, Austria.) utilizando el entorno de desarrollo Rstudio (Integrated Develoment for R. RStudio Inc., Boston MA 2016), así como los paquetes ‘lmtest’, ‘ggplot2’, ‘Hmisc’,‘car’, ‘dplyr’,‘tidyverse’,‘pROC’, ‘kable’,‘knitr’ y ‘GGally’.

Distribución de la variable de estudio

En una gráfica de cuantiles comprobamos que la variable Tamaño del foramen oval postnatal (FONN) no sigue una distribución normal. Esta observación se confirma mediante el test de Shapiro (p<0.05).

Descripción de la variable de estudio y de la población.

Se seleccionaron 205 casos en los que la información era completa. El parámetro de estudio ‘Tamaño del foramen oval en el recién nacido’ sigue una distribución no paramétrica (Test de shapiro: p valor= 0.014), con una mediana de 2.63mm (Rango intercuantílico: ( 1.77 - 3.36 )).

Se observaron 118(57.56)% casos con foramen normal y 87(42.44)% casos con foramen menor de 2.5mm

Se estudió la distribución de determinadas características poblacionales y gestacionales (edad materna, edad gestacionalal parto, tabaquismo, presencia de patología tiroidea, diabetes gestacional, preeeclampsia, peso al nacer…) en función de la presencia o no de un foramen restrictivo.

Se aplicaron test no paramétricos para analizar las diferencias: test de Mann-Whitney para las variables numéricas y el test de Fisher para las cualitativas.

En la tabla de características poblacionales se puede observar que la distribución es homogénea para todas las variables excepto para la edad gestacional donde existe una diferencia de diez días a favor del grupo con foramen restrictivo que resulta significativa.

Descripción de la población
Foramen normal Foramen restrictivo p.valor
Edad materna 34 35 0.8
Dias de gestación (eco) 233.5 244 0
Peso al nacer 3265 3240 0.3846
Apgar 1min 9 9 0.7574
Apgar 5min 10 10 0.8745
Días de vida (eco) 1 1 0.3918
IP arterias uterinas 1.43 1.5 0.1508
Tabaco 4(3.39) 6(6.9) 0.3292
Diabetes gestacional 20(16.95) 14(16.09) 1
Preeclampsia 5(4.24) 3(3.45) 1
RCIU 4(3.39) 4(4.6) 0.7247
Patología tiroidea 13(11.02) 8(9.2) 0.8167
Clínica respiratoria 7(5.93) 7(8.05) 0.5851
Reproducción artificial (TRA) 4(3.39) 7(8.05) 0.2095

Variables cuantitativas

Tras construir una matriz de correlaciones con las variables cuantitativas de mayor interés, se observaron índices de correlación muy bajos que mostraron signifiación estadística en el caso de el tamaño del foramen prenatal (IC 0.24, p<0.05), Area de la aurícula derecha (IC -0.17, p<0.05) y la edad gestacional (IC -0.23,p<0.05).

Correlación con el foramen oval prenatal

En el caso concreto de la medida del FO prenatal se aplicó un test pareado de Spearman obteniendo un coeficiente de correlación de 0.25 (p<0.05).

Medianas de formaen oval antes y después de nacimiento
Mediana Prenatal Mediana Postnatal
3.5 2.63

Señalar que el FO fue menor que el FO prenatal en 157 casos (76.96%).

Variables Cualitativas

Se estudió la asociación de las siguientes variables cualitativas con la variable de estudio:
- Asimetría de cavidades
- Asimetría de grandes vasos
- Presencia de flujo telesistólico reverso
- ASEI > 0.65

Se observó una asociación estadísticamente significativa para las variables: Asimetría de grandes vasos (IC: [-1.39, -0.152], p<0.05), Asimetría de cavidades (IC: [-1.65, -0.851], p<0.05) y Presencia de flujo telesistólico reverso (IC: [-1.59, -0.634], p<0.05).

Tabla1: Variables cualitativas (medianas)
Variables cualitativas Presencia Ausencia p.value
Flujo TD 1.76 3.000 <0.05
Asimetria CV 1.90 2.700 <0.05
Asimetria GV 1.90 2.835 <0.05
Protrusión flap 2.40 2.635 0.1

Modelo de regresión lineal múltiple

Hemos observado que las variables con mayor capacidad de predicción son la asimetría de cavidades, asimetría de grandes vasos y el flujo telesistólico reverso. En cuanto a las variables numéricas, el índice de correlación es muy bajo. Procedemos a construir un modelo predictivo mediante regresión múltiple.

Tras agregar al modelo todas las variables se observa que sólo permanece significativa la variable Flujo Telesistólico Reverso (IC [-0.971908376, 0.315067145], p<0.05)

Modelo 1: Ajustado a todas las variables
Valor Beta ICmin ICmax p.valor
(Intercept) 3.8506018 0.4908304 7.2103732 0.0249029
size_FOP 0.1093686 -0.0879751 0.3067123 0.2757659
diasG -0.0054343 -0.0202340 0.0093653 0.4698499
asimetriaGVsi -0.3574820 -0.9761918 0.2612278 0.2559110
asimetriaCavidadessi 0.4967129 -0.2106518 1.2040775 0.1676859
flujoTelesistolicoReversosi -0.9145607 -1.5280017 -0.3011196 0.0036724
ad1 -0.0282427 -0.3116121 0.2551268 0.8443848
Modelo 2: Selección de variables significativas
Valor Beta ICmin ICmax p.valor
(Intercept) 2.9090054 2.7209682 3.0970426 p<0.05
flujoTelesistolicoReversosi -1.1239193 -1.6605010 -0.5873375 p<0.05
asimetriaCavidadessi 0.4335049 -0.2666233 1.1336331 n.s.
asimetriaGVsi -0.3655752 -0.9825403 0.2513899 n.s.

#Evaluación del modelo lineal múltiple

La distribuión de los residuos sigue una distribución normal como se puede observar en la representación gráfica y se confirma mediante el test de Breusch-Pagan (p= 1.7509063, 3, studentized Breusch-Pagan test, 0.6256761, model2)

La oservación 171 se identifica como outlier por presentar un residuo estandarizado>3

## [1]   2 163
##     rstudent unadjusted p-value Bonferroni p
## 171 4.164456         4.6386e-05    0.0095092

Se observaron 5 valores potencialmente influyentes en el modelo (según los niveles de Leverage Hat y distancia de Cook)

Se reelaboró el modelo sin los valores influyentes sin observar cambios significativos en el mismo

Modelo 2: Sin valores influyentes
Valor Beta ICmin ICmax p.valor
(Intercept) 2.9194384 2.7339725 3.1049043 p<0.05
asimetriaGVsi -0.4894698 -1.1058030 0.1268634 n.s.
asimetriaCavidadessi 0.3280385 -0.3752635 1.0313405 n.s.
flujoTelesistolicoReversosi -1.1602313 -1.6991980 -0.6212647 p<0.05

Regresión logística

Para predecir la probabilidad de diagnosticar un foramen restrictivo (definido como un foramen oval postnatal menor de 2.5mm) se procedió a una regresión logística introduciendo en primer lugar todas aquellas variables que habían sido significativas en el estudio previo.

Modelo 3: Modelo logístico de predicción del foramen restrictivo (todas las variables)
Odds Ratio ORmin ORmax p.valor
(Intercept) 0.0029917 0.0000038 2.122904 n.s.
size_FOP 0.9551651 0.6507760 1.393379 n.s.
diasG 1.0205399 0.9912887 1.051069 n.s.
asimetriaGVsi 1.5905843 0.4152693 5.889009 n.s.
asimetriaCavidadessi 0.5768786 0.1069184 2.981897 n.s.
flujoTelesistolicoReversosi 9.6771287 2.8914166 40.656322 p<0.05
ad1 1.1265414 0.6435531 1.990663 n.s.

El modelo resultante muestra una fuerte asociación estadística para predecir el foramen restrictivo mediante la variable flujo telesistólico reverso (OR: 4.5-53.7, 95%IC).

No obstante, se ha decidido mantener en el modelo también las variables Asimetría de cavidades y Asimetría de grandes vasos.

Modelo 3: Modelo logístico de predicción del foramen restrictivo (variables seleccionadas
Odds Ratio ORmin ORmax p.valor
(Intercept) 0.4236159 0.2984681 0.5919505 p<0.05
flujoTelesistolicoReversosi 13.8200789 4.5992311 53.7221449 p<0.05
asimetriaCavidadessi 0.6496701 0.1217807 3.3150882 n.s.
asimetriaGVsi 1.6285119 0.4262060 5.9962114 n.s.

Evaluación del modelo final

La diferencia de residuos de este modelo fue de 203 (p<0.05) para la variable Flujo telediastólico.

Se construyó una matriz de confusión comparando los casos observados de foramen restrictivo con las predicciones realizadas por el modelo para evaluar la precisión del mismo.

El número de casos correctamente clasificados por este modelo fue de 73.66%

Evaluación del modelo
%
Sensibilidad 44.83
Especificidad 94.92
VPP 86.67
VPN 70.00

Para la detección del foramen oval restrictivo, el FT reverso muestra una Sensibilidad de 44.83% y una Especificidad de 94.92%.

Para este modelo de predicción del foramen oval restrictivo (con tres predictores), se calculó la curva ROC obteniendo un área bajo la curva del 69% para un punto de corte óptimo de 0.5 calculado según el método de Youden.

Modelo de predicción del foramen oval cerrado

Evaluación del modelo
%
Sensibilidad 62.50
Especificidad 79.70
VPP 11.11
VPN 98.12

Para la detección del foramen oval restrictivo, el FT reverso muestra una Sensibilidad de 62.5% y una Especificidad de 79.7%.

Conclusiones

Con los datos de los que disponemos podemos decir lo siguiente: