Relación entre la presencia de la enfermedad de Alzheimer y el alelo APOE-ε4 en muestras de plasma sanguíneo
Juan Manuel Zuñiga Valencia
2023-11-06
Indíce
Introducción
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La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral progresivo que afecta a la memoria, el pensamiento y el comportamiento; en este artículo se analiza los resultados de muestras de plasma tomadas para cuantificar proteínas cuya presencia en cantidades superiores a las normales se asocia al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, también se analizan los resultados resumidos de pruebas llevadas a cabo para detectar la presencia de una versión del gen codificante para la apolipoproteína E (APOE, proteína que se encarga de transportar lípidos en el cerebro) asociada con el desarrollo prematuro de la enfermedad de Alzheimer.
Objetivo
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Determinar que los niveles de péptido ß-amiloide, proteína Tau y Tau fosforilada en el líquido cefalorraquídeo (CSF), obtenido de sujetos con la enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo moderado (DCM), están relacionados con la presencia de por lo menos un alelo codificante para APOE-ε4, así como determinar el tipo de relación que presentan.
¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
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La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral progresivo que afecta la memoria, el pensamiento y el comportamiento. Los síntomas pueden incluir la disminución de los aspectos cognitivos no relacionados con la memoria, como la búsqueda de palabras, los problemas visuales o espaciales y el razonamiento o eljuicio deteriorados, así como la pérdida de memoria y otras dificultades cognitivas. A medida que la enfermedad avanza, las personas pueden tener dificultad para realizar tareas diarias normales y sufrir cambios en la personalidad y el comportamiento. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y puede representar entre un 60% y un 70% de los casos.
Lipidómica plasmática y Alzheimer
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La relación entre la lipidómica en plasma y la enfermedad de Alzheimer ha sido objeto de investigación en multitud de estudios; la disfunción de la lipidómica plasmática se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer y se ha demostrado que los perfiles lipídicos pueden diferenciar entre pacientes con Alzheimer y controles sanos. Además, se ha encontrado una asociación entre la reducción de los niveles de plasmalógenos y el deterioro cognitivo, y se ha sugerido que el metabolismo defectuoso de estos lípidos en el hígado puede dar lugar a una cantidad insuficiente de plasmalógenos que apoyan la función cerebral normal.
La presencia de APOE-ε4 es el principal factor genético de riesgo de alzheimer, entre el 60 y el 80% de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer tiene al menos un alelo con APOE-ε4. Este alelo genera una isoforma de la proteína APOE mucho menos estable que la generada por el resto de variantes conocidas de este alelo, lo que dificulta el transporte de lípidos a neuronas en respuesta a daños; dicha isoforma de la proteína también estimula la fosforilación de Tau (proteínas del sistema nervioso asociadas a microtúbulos que permiten su ensamblaje y estabilidad), las formas hiperfosforiladas de esta proteína contribuyen a la formación de ovillos neurofibrilares característicos de la enfermedad de Alzheimer. Además, la APOE-ε4 también contribuye a la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer modulando la síntesis y la eliminación del péptido ß-amiloide, lo que por lo general provoca una disminución de este peptído en el CSF.
Base de datos: “Plasma lipidomics in Alzheimer’s disease”
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En esta base de datos se almacenaron los resultados de distintos análisis llevados a cabo en personas diágnosticadas con la enfermedad de Alzheimer y un grupo control conformado por personas sin deterioro cognitivo notable; el estudio fue llevado a cabo en la Unitat Trastorns Cognitius, Investigación en neurociencia clínica, Hospital Universitari Santa Maria, IRBLleida, Lleida, España. En esta base de datos se presentan los siguientes datos:
## La base de datos cuenta con 11 columnas u observaciones y 212 filas o sujetos## Muestra
## Diagnostico
## Sexo
## Edad
## MMSE = Puntuación de mini análisis de estado mental de cada paciente
## CSF.Amyloid..pg.mL. = Niveles en picogramos por mililitro (pg/ml) de péptido β-amiloide en el CSF
## CSF.Total.tau..pg.mL. = Niveles en pg/ml de proteína Tau en CSF
## CSF.Phosphorylated.tau..pg.mL. = Niveles en pg/ml de proteína Tau fosforilada en CSF
## APOE4 = Presencia de al menos un alelo de APOE-ε4
## Progresion a enfermedad de Alzheimer = ¿Empeoró la condición del sujeto durante el tiempo en que se llevó a cabo el estudio?
## Tiempo de progresion(meses)Desglose de la información:
| Diagnóstico | Frecuencia |
|---|---|
| Control | 19 |
| Deterioro cognitivo moderado | 87 |
| Enfermedad de Alzheimer | 103 |
| Sexo | Frecuencia |
|---|---|
| Hombre | 94 |
| Mujer | 115 |
| Puntuaje | Frecuencia |
|---|---|
| 15 | 2 |
| 19 | 2 |
| 20 | 8 |
| 21 | 17 |
| 22 | 16 |
| 23 | 22 |
| 24 | 20 |
| 25 | 25 |
| 26 | 17 |
| 27 | 29 |
| 28 | 23 |
| 29 | 17 |
| 30 | 11 |
La condición del algunos sujetos con DCM presentó un progreso en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer durante el estudio.
| No | 41 |
| Si | 46 |
¿Qué sujetos portan el alelo APOE-ε4?
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| Frecuencia | |
|---|---|
| No | 114 |
| No Data | 3 |
| Si | 95 |
Fueron descartados los sujetos para los que no existía registro sobre la presencia del alelo APOE-ε4
## Sujetos descartados: 190 , 192 y 212
La cantidad de sujetos con alzheimer que portan el alelo APOE-ε4 es mínimamente mayor a la cantidad que tiene el mismo diagnóstico y no portan el alelo; la cantidad de sujetos con DCM que no son portadores del alelo es mayor que la cantidad que no lo porta por un pequeño porcentaje; en los sujetos control solo el 2% de los 19 sujetos control portan el alelo; debido a que solo hay 2 sujetos control que portan el alelo, se tomará en cuenta un solo grupo control conformado por los 2 sujetos que lo portan y los 17 que no.
Niveles promedio de peptído β-amiloide
Niveles de promedio de proteína Tau y su isoforma fosforilada
Discusión
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Se observó como los niveles de peptído β-amiloide disminuyen mucho en presencia de la enfermedad de Alzheimer, así como de DCM, los niveles diminuyen aún más en presencia de APOE-ε4.
Los niveles de proteína Tau aumentan bastante en sujetos diagnósticados con Alzheimer y que son portadores del alelo APOE-ε4, aumentan casi al doble de lo normal en sujetos con Alzheimer y que no portan el alelo; por otro lado los sujetos diagnósticados con DCM y que portan el alelo presentan un aumento de casi el doble de los niveles normales de proteína Tau, mientras que los que no son portadores solo presentan un ligero aumento.
el poco aumento en los niveles de proteína Tau fosforilada en sujetos con Alzheimer y DCM son practicamente iguales entre los que portan el alelo APOE-ε4 y los que no lo portan.
Conclusión
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Teniendo en cuenta que debido a la limitada cantidad de muestras contenidas en la base de datos la conclusión solo es válida para el grupo de personas que participaron en el estudio y quizá para personas con casos similares (para revisar la similtud de un caso hay que contactar a los responsables del estudio base); no deben usarse las relaciones establecidas aquí como algo que seguro se presentará en cualquier persona diagnósticada con la enfermedad de Alzheimer o DCM.
La disminución de peptído β-amiloide en el CSF definitivamente esta relacionada con la presencia del alelo APOE-ε4, así como con la presencia de Alzheimer y/o DCM. El desarrollo de Alzheimer esta relacionado con un gran aumento en los niveles de proteína Tau en el CSF; el desarrollo de DCM se relaciona con un ligero aumento en estos niveles. El desarrollo de Alzheimer acompañado de la presencia de APOE-ε4 se relaciona con un aumento en los niveles de Tau, así como se relaciona con un gran aumento de la proteína Tau la presencia del alelo y el DCM.
La presencia o ausencia de APOE-ε4 provoca un ligero aumento en los niveles de proteína Tau fosforilada en personas diagnósticadas con Alzheimer y DCM.
Referencias
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Garrett Dunlap, B. S. (2021, enero 6). APOE - ¿Qué puede decirnos sobre su riesgo de Alzheimer? [JULY 2020]. Recuperado el 6 de noviembre de 2023, de Nebula Genomics Blog website
Raulin, A.-C., Doss, S. V., Trottier, Z. A., Ikezu, T. C., Bu, G., & Liu, C.-C. (2022). ApoE in Alzheimer’s disease: pathophysiology and therapeutic strategies. Molecular Neurodegeneration, 17(1). doi:10.1186/s13024-022-00574-4
Jozaghkar, F. (2023). Plasma lipidomics in Alzheimer’s disease [Data set]. Bae de datos