Лекция 2: меры ассоциации

Артемий Охотин, dr.okhotin@gmail.com

9/23/23

Воздействие и исход

Воздействие

  • География (место жительства)
  • Факторы окружающей среды (в т. ч. диета)
  • Гены
  • Время
  • Лечение (доза, метод, место, провайдер)
  • Болезнь, форма, стадия
  • Пол
  • Возраст
  • Социоэкономическое положение

Исходы

  • Смерть — “жесткая конечная точка”
  • Госпитализация
  • Болезнь
  • Прогрессирование болезни/выздоровление
  • Фенотип
  • Лечение (показания к лечению)
  • Лабораторные показатели

Вопросы

  • Зависит ли риск осложнений после операции от пола и возраста?

  • Насколько инфаркт миокарда повышает риск мерцательной аритмии?

  • Насколько мерцательная аритмия повышает риск инфаркта миокарда?

  • Уменьшает ли прием аспирина шансы умереть от инфаркта миокарда?

  • Различаются ли зарплаты мужчин и женщин?

Корреляция vs. каузация

Критерии Брэдфорда Хилла

  • Сила связи (effect size)
  • Воспроизводимость
  • Специфичность (отсутствие других объяснений)
  • Время (сначала воздействие, потом исход)
  • Биологический градиент (дозозависимость)
  • Правдоподобность
  • Согласованность
  • Эксперимент
  • Аналогия

Что сравнивать?

Меры болезни

  • Распространенность (prevalence)

  • Заболеваемость (incidence risk)

  • Шансы (odds)

  • Скорость заболеваемости (Incidence rate)

  • Смертность (risk or rate)

Шансы vs. риск

Шансы, \(P / (1 - P)\) Риск, \(P\)
1/1 = 1 0.5
2/1 = 2 2/3
1/2 = 0.5 1/3
1/3 1/4
1/99 1%

Шансы vs. риск

Шансы vs. риск

Как сравнивать?

  • Больше, меньше или равно

  • Разница \[\text{Measure}_e - \text{Measure}_{ne}\]

  • Отношение \[\text{Measure}_e / \text{Measure}_{ne}\]

Исходные данные

patient exposure outcome
1 0 1
2 0 0
3 0 0
4 0 1
5 0 0
6 0 0
7 1 0
8 1 1
9 0 1
10 0 0
11 1 1
12 1 1
13 0 0
14 0 1
15 0 0
16 1 0
17 1 0
18 1 1
19 0 0
20 0 1
21 0 0
22 0 0
23 0 0
24 0 1
25 0 0
26 0 0
27 0 1
28 0 0
29 1 0
30 0 0
31 0 1
32 0 1
33 0 0
34 0 0
35 1 0
36 1 0
37 0 0
38 0 0
39 0 1
40 0 1
41 0 0
42 1 1
43 0 1
44 1 0
45 1 0
46 1 0
47 0 0
48 1 0
49 0 0
50 0 0
51 0 1
52 0 1
53 0 0
54 0 0
55 0 1
56 0 0
57 0 0
58 0 1
59 0 0
60 0 0
61 0 0
62 1 0
63 0 0
64 0 0
65 1 0
66 0 0
67 0 0
68 0 1
69 0 1
70 0 1
71 0 0
72 1 0
73 1 0
74 0 1
75 0 0
76 1 0
77 1 1
78 0 1
79 0 0
80 0 0
81 0 0
82 0 1
83 0 1
84 1 1
85 0 1
86 0 0
87 0 0
88 0 0
89 0 0
90 0 0
91 0 0
92 1 0
93 0 0
94 0 0
95 0 1
96 0 1
97 0 0
98 0 1
99 0 0
100 0 0

Таблица сопряженности

Outcome No outcome
Exposure 7 16
No exposure 27 50

Таблица сопряженности

Outcome No outcome Sum
Exposure 7 16 23
No exposure 27 50 77
Sum 34 66 100

Относительный риск

(RR relative risk, risk ratio)

outcome no outcome Total
exposure A B A+B
no exposure C D C+D
Total A+C B+D A+B+C+D

\[ A / (A+B) - \text{risk of outcome in exposed} \] \[ C / (C+D) - \text{risk of outcome in unexposed} \]

Относительный риск

(relative risk, risk ratio)

исход нет исхода сумма
воздействие A B A+B
нет воздействия C D C+D
сумма A+C B+D A+B+C+D

\[ \frac{A/(A+B)}{C/(C+D)} \] Относительный риск исхода в группе воздействия (по сравнению с отсутствием воздействия)

Когортные исследования

  • Когорта (закрытая популяция)

  • Воздействие известно в начале

  • Исходы наблюдаем потом

  • Знаем сколько было в начале (знаменатель!)

Когортные исследования

Outcome No outcome Sum
Exposure 7 16 23
No exposure 27 50 77
Sum 34 66 100

Относительное и абсолютное снижение риска

Relative risk (RR) = Risk in exposed / Risk in unexposed

Risk difference (RD) = Risk in exposed – Risk in unexposed

Relative risk reduction (RRR) = RD / Risk in unexposed

Baseline risk = Risk in unexposed

RRR = 1 - RR

How to calculate risk

NNT (number needed to treat)

  • Сколько надо пролечить человек, чтобы получить на 1 исход меньше?

NNT \(\times\) Risk difference = 1

NNT = 1 / Risk difference

  • Критика: Grieve (2003)

Когортное исследование (пример)

120 пациентов с рецидивирующим перикардитом, рандомизация 1:1, лечение колхицином.

At 18 months, the recurrence rate was 24% in the colchicine group and 55% in the placebo group (absolute risk reduction, 0.31 [95% CI, 0.13 to 0.46]; relative risk reduction, 0.56 [CI, 0.27 to 0.73]; number needed to treat, 3 [CI, 2 to 7]).

Imazio (2011)

Исследования случай-контроль

  • Редкие заболевания

  • Случаи сначала

  • Контроли подбираем потом (не все неслучаи!)

  • Воздействие определяем задним числом, когда исход уже случился (или не случился)

  • Не знаем, сколько было в начале (знаменатель)!

Исследование случай–контроль

Outcome No outcome
Exposure 7 160000
No exposure 27 500000

.

Все кейсы и немного контролей
Outcome No outcome
Exposure 7 16
No exposure 27 50

Отношение шансов

исход нет исхода
воздействие A B
нет воздействия C D

\[\frac{A/B}{C/D}\]

Odds of outcome in exposed / Odds of outcome in unexposed

Исследование случай–контроль

исход нет исхода сумма
воздействие A \(f\) B –
нет воздействия C \(f\) D –
сумма A+C \(f\) (B+D) –

\(f\) – фракция популяции без исхода (контроли)

\[ \frac{A / fB}{C/fD} = \frac{A / B}{C / D} = \text{Odds Ratio} \]

Отношение шансов

исход нет исхода
воздействие A B
нет воздействия C D

Odds of exposure in cases / Odds of exposure in non-cases

\[\frac{A/C}{B/D} = \frac{A D}{B C} = \frac{A/B}{C/D}\]

Odds of outcome in exposed / Odds of outcome in unexposed

Диэтилсильбэстрол

Опубликована серия из 7 случаев аденокарциномы влагалища у молодых женщин в больнице Винсент Мемориал с 1966 по 1969 г. Авторы нашли еще один случай и провели исследование случай-контроль Herbst, Ulfelder, and Poskanzer (1971)

DES and cancer

Исследование случай–когорта

Контроли из общей когорты (могут оказаться случаями)

исход контроль из общей когорты
воздействие A \(f\) (A + B)
нет воздействия C \(f\) (C + D)

\[ \frac{A / f(A+B)}{C/f(C+D)} = \frac{A / (A+B)}{C / (C+D)} = \text{Risk Ratio} \]

Отношение шансов или отношение рисков?

  • Отношение рисков – интуитивно понятнее (эпидемиологам)
  • Отношение шансов – понятнее игрокам на скачках
  • При малых рисках шансы и риски почти одинаковы
  • Отношение рисков зашкаливает (особенно при высоком исходном риске)

RR и OR

RR и OR

RR и OR

RR и OR

Шансы

RODRIGUES and KIRKWOOD (1990)

Шансы

Odds. A means of expressing probabilities often used by gamblers and sometimes by statisticians in certain contexts. If the probability of something occurring is 1/5 (or 0.2) then the odds against it occurring are 4 to 1, representing the ratio of the probability of nonoccurrence, 4/5 (or 0.8) to the probability of occurrence, 1/5 (or 0.2). The concept is sometimes claimed to be too complex for physicians to understand, although gambler and readers of popular newspapers appear to have no difficulty with it.1

Симметрия OR

Шансы исхода = 1 / шансы неисхода

Отношение шансов исхода = 1 / отношение шансов неисхода

Не ограничено исходными шансами (всегда можно умножить)

RR, OR и RD

Мера эффекта: OR или RR?

ORs vs RRs

  • The RR should no longer be used in clinical trials, cohort studies, and meta-analyses.

  • The OR is the effect measure of choice in analytic epidemiological studies.

  • The risk difference and numbers needed to treat should be derived from the OR.

Doi et al. (2022)

Incidence rate ratio

Events / patient-time

Rate ratio:

\[ \frac{n_1/\text{person-time}}{n_2/\text{person-time}} \approx \text{Hazard Ratio} \]

Трудно интерпретировать

Не учитывает абсолютные риски

Непостоянно во времени!

Hernán (2010)

Неописумые кривые выживаемости

Stone et al. (2019)

Take-home messages

  • Мер много и все они по-своему хороши

  • Ни одна не схватывает картину полностью

  • Важна общая картина, а не одно число

  • Ученые до сих спорят (и не собираются останавливаться)

Домашнее задание

  1. К этой лекции: см. в гугл-классе

  2. К курсу: придумать исследование из области медицины/эпидемиологии, единицей которого является человек, описать дизайн: определить воздействие, исход, меры случаемости и ассоциации.

Случай–контроль (ссылки)

Дополнительное чтение по исследованиям случай–контроль:

  1. Базовые идеи: Vandenbroucke and Pearce (2012)

  2. Всегда ли исследования случай–контроль оценивают OR? Labrecque et al. (2020)

Литература

Doi, Suhail A., Luis Furuya-Kanamori, Chang Xu, Lifeng Lin, Tawanda Chivese, and Lukman Thalib. 2022. “Controversy and Debate: Questionable Utility of the Relative Risk in Clinical Research: Paper 1: A Call for Change to Practice.” Journal of Clinical Epidemiology 142 (February): 271–79. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.08.019.
Grieve, Andrew P. 2003. “The Number Needed to Treat: A Useful Clinical Measure or a Case of the Emperor’s New Clothes?” Pharmaceutical Statistics 2 (2): 87–102. https://doi.org/10.1002/pst.33.
Herbst, Arthur L., Howard Ulfelder, and David C. Poskanzer. 1971. “Adenocarcinoma of the Vagina.” New England Journal of Medicine 284 (16): 878–81. https://doi.org/10.1056/nejm197104222841604.
Hernán, Miguel A. 2010. “The Hazards of Hazard Ratios.” Epidemiology 21 (1): 13–15. https://doi.org/10.1097/ede.0b013e3181c1ea43.
Imazio, Massimo. 2011. “Colchicine for Recurrent Pericarditis (CORP).” Annals of Internal Medicine 155 (7): 409. https://doi.org/10.7326/0003-4819-155-7-201110040-00359.
Labrecque, Jeremy A, Myriam M G Hunink, M Arfan Ikram, and M Kamran Ikram. 2020. “Do Case-Control Studies Always Estimate Odds Ratios?” American Journal of Epidemiology 190 (2): 318–21. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa167.
RODRIGUES, LAURA, and BETTY R KIRKWOOD. 1990. “Case-Control Designs in the Study of Common Diseases: Updates on the Demise of the Rare Disease Assumption and the Choice of Sampling Scheme for Controls.” International Journal of Epidemiology 19 (1): 205–13. https://doi.org/10.1093/ije/19.1.205.
Stone, Gregg W., A. Pieter Kappetein, Joseph F. Sabik, Stuart J. Pocock, Marie-Claude Morice, John Puskas, David E. Kandzari, et al. 2019. “Five-Year Outcomes After PCI or CABG for Left Main Coronary Disease.” New England Journal of Medicine 381 (19): 1820–30. https://doi.org/10.1056/nejmoa1909406.
Vandenbroucke, J. P., and N. Pearce. 2012. “Case-Control Studies: Basic Concepts.” International Journal of Epidemiology 41 (5): 1480–89. https://doi.org/10.1093/ije/dys147.